По препоръка на Лоренцо де Медичи Ботичели заминава за Рим през 1481 година, за да работи за папа Сикст IV, което е част от помирението между Флоренция и Рим след войната. Сега Лоренцо използва флорентинското изкуство и творците му за политически цели. Освен че впечатляват отделни личности, като папата, херцозите на Милано и Урбино и други, хората на изкуството спомагат за разпространението на едно скрито послание: Флоренция е ненадминатият център на ренесансовата култура, ако я унищожите, унищожавате и италианската цивилизация.
В Рим Ботичели работи две години и рисува фреските в новопостроената Систинска капела, която първоначално се изписва Сикстинска по името на папа Сикст IV. Главните произведения на Ботичели за папата обаче са няколко големи библейски сцени, които изглеждат не толкова изящни — по-тромави са и по-пропити с меланхолия. Може би отразяват липсата на свобода и спокойствие, която той свързва с тези поръчки, както и чувството му на тъга, защото е далеч от ефирността и блясъка на кръга на Лоренцо. След своето завръщане във Флоренция Ботичели бързо си възвръща силата на своето предишно вдъхновение и получава поръчка от братовчеда на Лоренцо Великолепни Лоренцо ди Пиерфранческо де Медичи. Този път създава своята втора неземна картина „Раждането на Венера“, която е вдъхновена непосредствено от стих на Полициано:
Но картината на Ботичели е пропита с много, много повече от тази обикновена класическа сцена. Ако произведенията на Ранния ренесанс претворяват научните открития (перспективата, анатомията и т. н.), то „Раждането на Венера“ олицетворява философията. Спокойната простота на изкараната на брега от морските вълни черупка от мида на Венера всъщност е преплетена с всякакви сложни платонически алюзии. Фичино и Полициано посвещават една от сбирките на Платоновата академия на изясняването на различните платонически аспекти на „Раждането на Венера“. Отново твърдят, че централната фигура е портрет на Симонета Веспучи, но този път тя се появява по-красива и по-неземна — едно призрачно пресъздаване на „млада девойка без човешко лице“. Легендарната красота, обичана приживе от Джулиано и Лоренцо, се превръща в духовен символ на платоническата любов, която създава света. Тази Венера има идеализирано духовно качество — част от красивата действителност, видима, когато извърнем поглед от сенките, играещи по стената в мрачната пещера на простото земно съществуване.
„Раждането на Венера“ затвърждава една тенденция в изкуството, която все повече се разпространява. Картината се рисува върху платно и се поставя в рамка, тя не е фреска, която се създава на стената в църквата. Картините се превръщат в ценна лична собственост, а не атрибут за богомолците, съответно и темите им започват да отразяват тази промяна. В предшестващите столетия на Средновековието на Църквата се гледа като на източник на знание, единственият духовен извор, а нейната религия е вдъхновение за изкуството. Сега обаче изкуството излиза извън традиционните си граници, става светско, олицетворява преоткритото познание и новите постижения на науката, то е движима собственост, приемана в домовете, тържество на философията или живота, а не на религията. Вместо с идеализирани светци картините са изпълнени с портрети на разпознаваеми човешки същества.
Втората личност, която вероятно на млади години живее в двореца Медичи, е Леонардо да Винчи, но твърдението е спорно. Безспорна обаче е ролята, изиграна от Лоренцо де Медичи за ранната кариера на художника. Леонардо е роден през 1452 година току пред стените на малкото провинциално градче Винчи, намиращо се на хълмовете над долината Арно, на двадесет и четири километра западно от Флоренция. Леонардо е първият незаконен син на младото селско момиче Катерина и двадесет и три годишния адвокат сер Пиеро да Винчи. (Титлата „сер“ е почетна за нотариуси, въпреки че изобщо не можем да бъдем сигурни, че Пиеро да Винчи всъщност е квалифициран да бъде такъв.) Пиеро да Винчи вече прави относително успешна кариера като държавен нотариус във Флоренция. Младият Леонардо вероятно е отгледан от дядо си в семейното имение край Винчи, на дванадесет години се премества да живее в дома на баща си във Флоренция, където е единствено дете. Баща му ще има друго дете едва след като се ожени за трети път, когато Леонардо е на двадесет години, но изглежда, че първите две бездетни съпруги на сер Пиеро се грижат за него като за свой син. По време на неговото юношество двете умират една след друга и кончината им трябва да е била извор на голяма лична болка, водеща до известна резервираност, която бързо се проявява в характера му. Но именно безрезервната женска любов бележи детството, юношеството и възмъжаването му и му оказва най-голямо влияние. Тази любов му дава абсолютната самоувереност, произлизаща от факта, че е център на един боготворящ го майчински свят, и която вероятно оказва влияние за неговата хомосексуалност.