Джироламо Савонарола, литография
От този миг нататък Савонарола все по-силно и по-силно започва да мрази жените, всякакъв вид труфила, висшите класи и всички форми на лесен живот. Същевременно започва да се ожесточава и срещу новите хуманистични идеи и обикновеното му в началото презрение се превръща в омраза. През 1475 година по време на празниците, посветени на свети Георги, двадесет и три годишният Савонарола се измъква от дома си и тръгва пеша към Болоня, която се намира на около петдесет километра от града, където постъпва в Доминиканския орден и става монах. По-късно пише на своя баща, за да обясни постъпката си: „Повече не мога да понеса порочността на хората в Италия… Тъй като тленните пориви са противни за разума, трябва с цялата си сила да се боря, за да спра Дявола да не възседне раменете ми.“
След като прекарва няколко години в различни манастири из Северна Италия, през 1482 година Савонарола е изпратен в „Сан Марко“ във Флоренция. Това е същият манастир, който е реновиран с огромните суми на Козимо де Медичи и където главата на рода запазва една килия, за да може да се отдава на размисъл. В „Сан Марко“ Савонарола бързо си създава име на решителен човек, способен на краен аскетизъм и непорочност — спи на сламеник, поставен върху обикновена дъска, и се въздържа, като не участва в честванията на празниците, на които другите монаси се наслаждават. Никой не се впечатлява от дребния грозен свещеник с необикновено чувствени устни, който заеква и се запъва на всяка дума, когато е негов ред да изнесе неделната проповед в църквата на „Сан Марко“. Но бързо става ясно, че недодялаността му няма нищо общо със срамежливостта — под надвисналите тъмни вежди, сключени над големия му орлов нос, очите на Савонарола горят от напрежение. Сякаш е изпълнен с бушуваща мощ, която не може да отприщи. Както самият той по-късно разказва, по това време проповедите му нямат никакво въздействие и „не можеха да изплашат дори и пиле“.
Савонарола се моли и пости, очевидно призовава Бог да му разкрие какви са Неговите намерения към слугата му, за да изпълни със смисъл злочестия си живот на земята. Най-после през 1485 година получава своето откровение, което го вдъхновява да „разкрие Божият промисъл чрез своите думи, за да предупреди света за ужасите, очакващи грешниците.“ По това време служи в малкия град Сан Джиминяно, намиращ се на около четиридесет и осем километра югозападно от Флоренция. Започва да изнася своите проповеди по време на Великите пости с пламенното красноречие на човек, открил най-после своето предназначение в живота — порицава строго паството си и го предупреждава за нещастията, които Бог ще отприщи над света. Светата Божия църква вече не е свята, защото поема по греховния път, от най-ниските санове до най-висшите всички потъват в греховност. Църквата трябва да бъде изпепелена и прочистена из основи, преди да си възвърне светостта и чистотата на истинското християнство.
Мълвата за свещеника, който проповядва като обладан, бързо се разпространява и след две години той отново се връща в „Сан Марко“ във Флоренция. Пико дела Мирандола го чува да говори и остава силно впечатлен от мощта и простичката убедителност, с които Савонарола интерпретира библейските текстове. Въпреки голямата си ерудиция Пико се намира в много трудно положение, защото неговите „900 тезиса на истинската религия“ са осъдени от Рим и той е изправен пред заплахата да бъде съден като еретик. Вследствие на засилващото се у Мирандола чувство за несигурност чутото в „Сан Марко“ го зашеметява с цялата сила на своята неизбежност.
Много скоро ръководителите на Савонарола започват да се тревожат заради новия му начин на проповядване и решават, че е по-добре да го ангажират с друго. През 1487 го изпращат в Болоня като преподавател по религия в университета, защото въпреки относителната неразбираемост на апокалиптичните му виждания, вследствие на безбройните часове на непрестанно изучаване в килията си, монахът много добре познава и разбира Библията.
Във Флоренция пък Лоренцо де Медичи иска съвет от Пико във връзка с теологичния аспект от образованието на тринадесетгодишния си син и кардинал Джовани. Пико смята, че един добър проповедник ще окаже ползотворно влияние върху Джовани, и препоръчва на Лоренцо да използва влиянието си, за да върне Савонарола в „Сан Марко“. Именно една такава проста вяра би оценило момчето.