Первый крупный поход крымского хана на Россию фактически совпал с началом Ливонской войны. 17 января 1558 г. русские полки перешли границу Ливонии, а уже 21 января в Москве были получены известия о том, что крымский хан Девлет-Гирей, «умысля злое христианству, послал сына своего Магмет-Гирея с князьями и мурзами крымскими и с ногаями» к русскому рубежу; по свидетельству летописца, татар было 100 тысяч. Поход удалось отразить своевременным выдвижением русских полков на «крымскую украину». В 1559 г., в разгар военных действий в Ливонии, Русскому государству пришлось выделить 5 полков для охраны южной границы, однако трехтысячный татарский отряд сумел все же прорваться в Тульские «места», а другие отряды воевали под Пронском и возле казанского рубежа. В 1560 г. крымский мурза Дивей, тоже с трехтысячным отрядом конницы, нападал на Рыльские; «места», а двадцатитысячная орда кочевала «в поле» в непосредственной близости от «украины». Летом 1562 г. крымский поход чуть не сорвал намечавшийся русский поход на Полоцк. Хан Девлет-Гирей с пятнадцатитысячным войском подступил к Мценску, сжег часть посада. Разорению были подвергнуты Одоев, Новосиль, Волхов, Белев и другие «украинные города». В 1563 г. царь Иван IV объезжал южные крепости Перемышль, Одоев и Белев, видимо, организуя оборону. Однако десятитысячное крымское войско напало на город Михайлов. Крымское вторжение 1564 г. совпало по времени с польским наступлением под Полоцком. Девлет-Гирей с шестидесятитысячным войском осадил Рязань и опустошил Рязанскую землю. В 1565 г. русскому правительству пришлось держать на южной границе «большие полки»; «для крымской неправды и для береженья государь воеводам на берегу и украинным городам стоять велел».
Непрерывная угроза татарских вторжений заставила Ивана IV отозвать часть войск из Ливонии, что серьезно ослабило русское наступление. В результате на западе Русское государство перешло к оборонительным действиям, усиленно укрепляя южную границу. В 1566 г. в основном было завершено строительство Большой засечной черты — грандиозной укрепленной линии, которая протянулась от Рязани на Тулу и далее к Оке (к Белеву). Насколько большое внимание уделяло правительство укреплению обороны южной границы, видно хотя бы из того, что царь в течение месяца объезжал Козельск, Белев, Волхов, Алексин и другие «украинные города», осматривая новые крепости. Однако крымские набеги продолжались и в 1567, и в 1568 гг.
Положение на юге все больше обострялось. Турция заключила мирный договор с Польско-Литовским государством и готовилась к большому походу на Россию. Турецкий султан, опиравшийся на широкую военную помощь своего вассала — крымского хана, имел далеко идущие завоевательные планы: турки хотели захватить Астрахань и все Нижнее Поволжье. Таким образом, наряду с продолжавшейся Ливонской войной, Русское государство вело еще одну войну — против Крыма и Турции, причем, по мнению А. А. Новосельского, «центр тяжести войны совершенно явно был перенесен на южный и восточный фронт». Героическая оборона Астрахани в 1569 г. расстроила планы завоевателей. Утвердиться в Нижнем Поволжье Турции не удалось. Однако нападения на южные рубежи России продолжались. Весной 1570 г. пяти десятитысячное крымское войско опустошило окрестности Рязани и Каширы, а осенью татары подходили к Новосилю.
Страшные бедствия принес России 1571 год. Крымскому хану удалось прорваться через укрепленные линии по реке Оке и вторгнуться в центральные уезды государства. Татары сожгли предместья столицы и Земляной город. Во время этого нашествия было разорено 36 русских городов, уведено в плен множество людей. Крымский посол впоследствии хвастался в Литве, что ордынцы перебили на Руси 60 тысяч человек, да еще столько же увели в плен. Война с Крымским ханом вступила в решающую стадию. Хан Девлет-Гирей уже не ограничивался разорением «украины», а думал о завоевании России, об отторжении от нее Нижнего и Среднего Поволжья, хвастливо заявляя, что «едет в Москву на царство». В июле 1572 г. огромная крымско-турецкая армия прорвалась через Оку и снова двинулась к Москве. Однако на этот раз московское правительство успело подготовиться к отпору. В упорной битве при Молодях, в 45 верстах от столицы, Девлет-Гирей был разбит. Но эту победу Россия одержала ценой огромного напряжения — война в Ливонии продолжалась. В 1573 г. на южной границе стояли 10 русских полков, надежно прикрывая «украину». Давление крымского хана на южную границу явно слабело. В 1575 г. татары вообще не нападали, а набеги 1576–1579 гг. предпринимались незначительными силами и легко отражались пограничными воеводами. Это позволило Ивану IV активизировать военные действия в Ливонии и добиться там успехов. После окончания Ливонской войны обстановка на степной границе изменилась. Россия готовилась перейти в решительное наступление на своих извечных врагов — крымских феодалов. Только польско-шведская интервенция начала XVII в., серьезно ослабившая Русское государство, отсрочила это наступление.