В это же десятилетие большая беда постигла Оренбург. 1848 год в России был отмечен холерой, которая шла с Каспия вверх по Волге и Уралу. Оренбург особенно сильно пострадал от нее: за шесть недель в городе с восемнадцатитысячным населением погибло 2800 человек. Распространению эпидемии в значительной степени способствовали низкий санитарный уровень города и сильная жара. Очевидец этих событий И. Бларамберг, служивший здесь уже около шести лет, так описывает бедствие: «Когда я выходил на улицу, меня обдавал горячий ветер, дувший словно из печи. Над городом, окруженным валами, постоянно висело облако мелкой пыли. Воздух был раскален, термометр показывал 33 градуса по Реомюру (несколько более 41 градуса по шкале Цельсия. ― В. Д.) в тени. На улице ни души, кроме похоронных шествий и врачей, которые ездили в своих легких экипажах к холерным больным. Наконец число жертв возросло настолько, что их вывозили на кладбище без всякого обряда. Несколько врачей умерли, другие заболели, и в конце концов остались только два или три врача на тысячу и более больных».
Больше всего пострадали, конечно, беднейшие слои. Для них под холерный госпиталь отвели Караван-Сарай, откуда умерших «арестанты дюжинами вывозили каждую ночь на телегах», для того, чтобы, засыпав негашеной известью, закопать в общих ямах. Те из состоятельных людей, которые не были связаны со службой, постарались переждать эпидемию вне города. Сам же военный губернатор Обручев уехал в башкирские леса, затем к концу эпидемии вернулся, но устроился отдельно в кибитках на Маяке. В городе он появился только по окончании эпидемии.
Из позитивных событий этого времени важным, пусть и малозаметным, явилось открытие в 1850 году киргизской школы при Оренбургской пограничной комиссии. Это была вторая школа такого типа. Первую открыли еще в 1841 году во внутренней орде, которая находилась в междуречье Урала и Волги. Эти школы, как отмечалось в правительственных циркулярах, должны были «способствовать сближению азиатов с русскими, внушать первым любовь и доверие к русскому правительству и поставлять краю просвещенных деятелей». Конечно, предназначались они для детей верхних слоев казахского общества. Школа размещалась в одноэтажном каменном здании пограничной комиссии, которое находилось на месте дома № 7 по Советской улице. Одним из первых, окончивших ее, был Ибрай Алтынсарин.
В 1851 году было образовано Оренбургское и Самарское генерал-губернаторство. Первым высокий пост генерал-губернатора занял В. А. Перовский, который в этой связи снова вернулся в Оренбург. К этому периоду его управления, кроме уже упоминавшегося приобретения в казну для канцелярии дома Еникуцева, относится и строительство двух заметных зданий, которые объединяет то, что в отделке фасадов использован глазурованный кирпич. Это цейхгауз степного войска (Парковый 10) и «замок» на Набережной, где помещается отдел досоветского периода краеведческого музея. О последнем здании нужно сказать несколько больше. Оно возводилось для архива и казны. Построено в стиле неоготики, тогда стало модным строить в различных нео- или даже псевдостилях. В данном случае стиль с подчеркнутой строгостью форм выбран, очевидно, исходя из назначения постройки. Сравнительно малая площадь оконных проемов обусловлена тем, что в хранилищах изобилие света не нужно. Здание решено в виде нескольких разновысоких объемов, зрительно связываемых башней, функция которой, за исключением помещения для часов, чисто декоративная. Вероятно, проект выполнен в Оренбургской строительной и дорожной комиссии, откуда в июне 1854 года он был передан В. А. Перовскому, но автор пока неизвестен. Указание в одной или двух публикациях на И. Скалочкина как на автора ― заблуждение. Действительно, «Ярославской губернии, Ярославского уезда, деревни Вахрушевой, помещицы графини Кутайсовой крестьянин Иван Скалочкин» строил это здание, но в качестве подрядчика. Он же до этого брал подряд на печные работы в бывшем доме Еникуцева. Здание сначала использовалось по назначению, в середине 1870-х годов оно еще числилось как «замок, денежная кладовая» [55]. В гауптвахту, которой являлась эта постройка до недавнего времени, здание превратили, возможно, в конце этого же десятилетия, но более вероятно после упразднения генерал-губернаторства в 1881 году.