Таблица 1 Метаболические эффекты инсулина
При этом необходимо учитывать, что длительная гипергликемия, подобно тому как это происходит при гестационно зависимом сахарном диабете у женщин, может вызвать как снижение синтеза инсулина, так и снижение чувствительности тканей к нему [50]. Вышеперечисленное, отчасти объясняет склонность детей с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), как к гипо-, так и гипергликемиям.
Как известно, инсулин стимулирует поступление глюкозы в мышечные и жировые клетки (табл. 1), особенно в последний триместр беременности, создавая запасы энергии к рождению ребенка.
В настоящее время хорошо известно, что кроме метаболических эффектов, инсулин обладает множеством других (рис. 2). Он вызывает пролиферацию клеток, обладает антиапоптическим, антилиполитическим, анти-катаболическим (подавляет гидролиз белков, уменьшает липолиз и т. д.), анаболическим (усиливает поглощение клетками аминокислот, стимулирует поступление в клетки ионов калия, магния и фосфатов, увеличивает репликацию ДНК и биосинтез белка) эффектами и т. д.
Инсулин вырабатывается β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. При максимальной стимуляции в минуту может вырабатываться 1,3 х 106 молекул инсулина. Молекула инсулина образована двумя полипептидными цепями, содержащими 51 аминокислотный остаток: A-цепь состоит из 21 аминокислотного остатка, В-цепь образована 30 аминокислотными остатками. Полипептидные цепи соединяются двумя дисульфидными мостиками через остатки цистеина, третья дисульфидная связь расположена в A-цепи (рис. 3).
Синтез инсулина проходит в несколько этапов. На первом этапе в рибосомах шероховатой эндоплазматической сети синтезируется молекула препроинсулина (рис. 4), состоящая из 110 аминокислотных остатков и включающая в себя, расположенные последовательно: L-пептид (сигнальный пептид), В-пептид (В цепь), С-пептид и А-пептид (А цепь).
Рис. 2. Эффекты инсулина (Van den Berghe G., 2004) [39]
Как и другие гормоны, свое действие инсулин осуществляет через белок-рецептор. Инсулиновый рецептор представляет собой сложный белок клеточной мембраны, состоящий из двух субъединиц, каждая из которых образована двумя полипептидными цепочками. Связывание инсулина с внеклеточной областью инсулинового рецептора вызывает конформационные изменения, приводящие к автофосфорилированию рецептора и тирозинсвязанных внутриклеточных белковых молекул. Имеются два основных каскада. Один из сигнальных путей (слева), ведущий к каскадной активации Grb2/Sos, приводящей к пролиферации клетки и замедлению апоптоза. Из-за их митогенного эффекта это действие инсулина может быть охарактеризовано, как эффект «фактора роста». Второй путь (справа), активация киназ (р85/р110) так называемым «путем протеинкиназы В». Этот путь условно называется метаболическим
В последующем, практически сразу же после синтеза в эндоплазматической сети, от молекулы препроинсулина отщепляется L-пептнд (сигнальный), состоящий из 24 аминокислот. Считают, что расщепление молекулы и деградация сигнального пептида необходимы для прохождения молекулы проинсулина через липидную мембрану эндоплазматической сети. Далее проинсулин транспортируется в комплекс Гольджи, в цистернах которого происходит «созревание» инсулина. Под «созреванием» понимают комплекс последовательных реакций, в результате которых от молекулы проинсулина отщепляется С-пептид, состоящий из 31 аминокислоты и соединяющий В-цепь и A-цепь. Образуется молекула инсулина, как мы уже отмечали, состоящая из двух цепей, соединенных дисульфидными связями (рис. 3). Инсулин и С-пептид хранятся в зрелых секреторных гранулах и выделяются в эквимолярных количествах [190].
Рис. 3. Трехмерное изображение молекулы человеческого инсулина (Chang X. et al., 1997 [51])
Рис. 4. Строение молекулы препроинсулина (Steiner D. F. et al., 2009) [190] Схематическое изображение аминокислотной последовательности человеческого препроинсулина (сигнальный пептид — зеленый, В-цепь — красная, С-пептид — оранжевый, А цепь — темносиняя) с указанием участков мутации, идентифицированных у больных с сахарным диабетом, а также с гиперинсулинизмом и гиперпроинсулинизмом. Черным цветом обозначены мутации, вызывающие нарушения дисульфидных связей в молекуле проинсулина, приводящих к возникновению перманентного сахарного диабета новорожденных (см. 3 главу); светло-голубым — мутации, приводящие к нарушениям связи инсулина с рецептором; светло-зеленым — мутации, приводящие к нарушению секреции инсулина. Мутации, обозначенные розовым и фиолетовым цветами, встречаются при диабете 1-го типа. Мутации, обозначенные серым цветом, встречаются редко и протекают без функциональных нарушений в биосинтезе проинсулина/инсулина. Желтым цветом, обозначены мутации, являющиеся рецессивными, затрагивающие биосинтез инсулина (инициации трансляции)