В 1519 г., когда старый император умер, Франциск I выступил на выборах в качестве претендента на его трон, однако сейм избрал новым императором Карла Габсбурга, короля Испании и Неаполя. Таким образом, Франции отныне противостояла огромная держава, включавшая в себя Священную Римскую империю, Испанию, Нидерланды, обширные испанские владения в Италии и Америке. 1 апреля 1521 г. между Франциском I и Карлом V началась война, в которой на стороне императора выступила и Англия. События быстро приняли неблагоприятный для французов поворот. 27 апреля 1522 г. они потерпели поражение в Северной Италии. Милан был потерян, а швейцарские наемники, покинув ряды французской армии, отправились домой. В 1523 г. на сторону неприятеля перешел один из лучших французских полководцев, коннетабль (главнокомандующий) и принц крови Шарль Бурбон. Он был смертельно обижен тем, что после смерти его жены на значительную часть ее наследства посягнула мать Франциска I Луиза Савойская. Под командованием Бурбона имперские войска 24 февраля 1525 г. наголову разгромили французскую армию под Павией и взяли в плен самого Франциска I.
Коронованного пленника отправили в Мадрид. Карл V предложил вернуть ему свободу в обмен на огромные территориальные уступки. Франциск I на эти условия не согласился и оказался прав: международная ситуация неожиданно начала меняться в пользу Франции. В 1525 г. вспыхнула крестьянская война в Германии, а в Венгрию вторглись турки. Кроме того, мать короля Луиза Савойская, управлявшая страной в его отсутствие, тонкими дипломатическими маневрами сумела внести раскол в ряды противников и добиться того, что англичане не только вышли из войны, но и сблизилась с французами. Лишившись важного союзника и вынужденный заниматься наведением порядка в собственных владениях, а также бороться с турецкой угрозой, Карл V умерил требования к пленнику. 14 января 1526 г. в Мадриде был подписан договор, по которому Франциск I отказывался от своих притязаний в Италии и соглашался передать Карлу V Бургундию. Взамен французский король получил свободу, но два его сына остались заложниками в Мадриде. В марте 1526 г. Франциск I вернулся во Францию.
В XVI в. Франция представляла собою пестрый конгломерат провинций, каждая из которых еще недавно была суверенным государством и сохраняла исторически сложившуюся систему местных органов власти и собственное кутюмное (обычное) право. Франциск I с самого начала своего царствования стал предпринимать энергичные меры по усилению централизации государства. Он постепенно распространял на всю страну институт губернаторов, ранее существовавший лишь в приграничных провинциях. Губернатор, назначавшийся королем из числа наиболее влиятельных местных аристократов, получал на вверенной ему территории широкие полномочия в военной, административной, судебной и фискальной областях. Кроме того, интересы центральной власти в провинции представляли «королевские комиссары», направлявшиеся туда для выполнения разовых поручений.
После возвращения из Мадрида Франциску I пришлось еще больше активизировать усилия по укреплению королевской власти, которую, в его отсутствие, судейская аристократия Парижского парламента попыталась ограничить. Пока король находился в плену, судейские потребовали у Луизы Савойской допустить их к принятию решений по наиболее важным вопросам государственного управления. В 1527 г. Франциск I издал эдикт, ограничивший полномочия парламента исключительно сферой правосудия.
Впрочем, конфликты между монархом и традиционными судебными учреждениями имели место и позднее. 30 августа 1539 г. король подписал так называемый ордонанс Виллер-Котрэ, направленный на усиление централизации государства. В частности, этот закон заложил во Франции основы регистрации актов гражданского состояния и сделал французский язык языком государственного делопроизводства. Однако Руанский парламент отказался регистрировать ордонанс. Чтобы сломить сопротивление судейских, королю даже пришлось приостановить деятельность этого парламента.
Многочисленные войны, рост государственного аппарата, а в 1527–1530 гг. и операция по выкупу из плена сыновей короля, привели к огромному росту государственных расходов, которые отчасти покрывались путем увеличения уже существовавших налогов, отчасти – из различного рода экстраординарных источников. К последним относились продажа должностей и дворянских титулов, государственные ренты (с 1522 г.), обычные и принудительные займы у частных лиц, корпораций и городов. Операции по кредитованию государства относились к числу весьма прибыльных, но рискованных. В 1521–1535 гг. по приказу короля специальная комиссия занималась расследованием махинаций финансистов. В 1527 г. по этому обвинению был повешен один из крупнейших кредиторов государства, барон Самблансэ. Важным источником пополнения казны служили также конфискации. Так, в 1527 г. суд постановил конфисковать собственность умершего незадолго до того Шарля Бурбона.