Вернувшись из плена, Франциск I отказался передать Карлу V Бургундию, сославшись на то, что бургундские Штаты не дали на это согласия. Созванное королем в декабре 1527 г. собрание нотаблей поддержало его и постановило Бургундию не отдавать, а за детей Франциска I заплатить императору выкуп.
В январе 1528 г. Франция и Англия объявили Карлу V войну, которая, впрочем, оказалась недолгой. Французские войска в Северной Италии были разбиты, однако, Карл V не смог развить успех, поскольку с востока в его владения вторглась огромная турецкая армия во главе с самим султаном Сулейманом Великолепным. В августе 1529 г. император и французский король заключили мир, по которому Франциск I сохранил за собой Бургундию, но отказался от претензий на Милан и Неаполь и обещал уплатить за освобождение своих сыновей 2 млн экю.
Европу раздирали религиозные противоречия. В центре и на севере континента друг с другом враждовали католики и протестанты, с востока нависла мусульманская угроза. Однако Франциск I, готовясь к новой войне с императором, искал союзников, невзирая на их религиозную принадлежность. Он сблизился с Римом, согласившись на брак своего сына Генриха с племянницей Папы Екатериной Медичи, но в то же время сохранил альянс с английским королем, проводившим в своей стране Реформацию. В 1535 г. Франциск I втайне заключил военный союз с турецким султаном.
После смерти в 1535 г. миланского герцога французский король потребовал передать его владения своему сыну Генриху и направил войска в Северную Италию. Но этим намерениям воспротивился Карл V. В июне 1536 г. началась новая война между Францией и Империей. Действиями французской армии руководил маршал Анн Монморанси. Избрав сугубо оборонительную стратегию, он успешно отразил в 1536 и 1537 гг. неприятельские вторжения с юго-востока и северо-востока, за что получил звание коннетабля. В 1538 г. воюющие стороны, исчерпав свои денежные ресурсы и не имея возможности для дальнейшего продолжения войны, начали мирные переговоры. 14 июля 1538 г. в Эг-Морте при посредничестве Папы был подписан мирный договор.
Франциск I не отказался от претензий на Милан, но, следуя советам Монморанси, рассчитывал приобрести желаемое дипломатическим, а не военным путем. Однако все предпринятые для этого усилия натолкнулись на сопротивление императора. В 1541 г. король отстранил Монморанси от дел и взял курс на очередную войну с Карлом V, которая была объявлена 12 июля 1542 г. На сей раз Англия выступила в поддержку императора, зато турецкий султан прислал на помощь своему союзнику французскому королю огромный флот. В 1543–1544 гг. турецкие корсары, базируясь в Тулоне, разорили побережье Испании, захватили и продали в рабство тысячи христиан. В 1544 г. Франциск I разгромил неприятеля в Пьемонте. Однако угроза нависла над самой французской столицей. Двигавшиеся с северо-востока имперская и английская армии летом 1544 г. вышли на дальние подступы к Парижу. Однако гарнизоны французских крепостей оказали противнику упорное сопротивление, что позволило погасить его наступательный порыв. 18 сентября 1544 г. Франциск I и Карл V подписали мир. Война с Англией продолжалась до июня 1546 г.
Идеи Реформации, проникая с 20-х годов XVI в. из Германии во Францию, дали обильные всходы на французской почве, уже подготовленной для этого деятельностью гуманистов в предшествующий период. Так, при дворе и под покровительством сестры Франциска I графини Маргариты Ангулемской, ставшей затем королевой Наварры, существовал гуманистический кружок, развивавший идеи, близкие к тем, которые в 1517 г. выдвинул Лютер. Возглавлявший этот кружок Лефевр д'Этапль, видный деятель французского Ренессанса, еще в 1512 г. сформулировал главный тезис Реформации – об оправдании верой. Его последователь Гийом Брисонне, епископ Мо, использовал в литургии французский язык, распространял французские переводы Евангелия, призывал вернуться к заветам раннехристианской церкви. Не удивительно, что протестантизм получил широкое распространение, прежде всего, в тех слоях населения, которые были наиболее восприимчивы к ценностям гуманистической культуры, дворянство и бюргерство.