Из института Лагин отозван на работу в газету «Правда», впоследствии работает в журнале «Крокодил», где с 1934 г. становится заместителем главного редактора – знаменитого журналиста Михаила Кольцова. В литературе начинал как комсомольский поэт и фельетонист. В 1934 году вышла первая книжка начинающего писателя «153 самоубийцы». Сразу по выходу этого сатирического сборника Лагина принимают в Союз писателей. В этой книжке был впервые опубликован и памфлет «Элексир сатаны», из которого после войный вырос замечательный фантастический роман «Патент АВ» (1947). В 1952 году газета «Комсомольская правда» печатает фельетон, где утверждается, что в «Патенте АВ» использована идея, заимствованная из повести А. Беляева (роман) «Человек, нашедший свое лицо». Специальная комиссия Союза писателейпод руководством Бориса Полевого на основании публикации в 1934 году конспекта романа Лагина «Эликсир Сатаны» делает вывод, что обвинения в плагиате безосновательны.
В конце тридцатых годов Лагин находится в длительной командировке от Союза писателей на острове Шпицберген. Там, в Заполярье, Лагин приступил к сочинению истории про старика Хоттабыча, прообразом которой послужила книжка англичанина Ф. Энсти (Томаса Энсти Гатри) «Медный кувшин». Замысел, который родился в этот период, нашел воплощение в повести-сказке «Старик Хоттабыч», опубликованной в 1938 году одновременно в журнале «Пионер» и в газете «Пионерская правда». Повесть вышла отдельной книгой в 1940 г. Следует отличать первую редакцию повести от второй, которая увидела свет в 1951 году, и где не только заменены многие эпизоды и персонажи, но и сама книга значительно выросла в объеме. На основании второй редакции Лагин написал одноименный киносценарий (фильм поставлен в 1957 г. режиссером Г. Казанским). Следуя постоянно меняющимся политическим реалиям, осторожный Лагин правил практически каждое издание. «Текст романа, – писал критик В. Березин к столетию Л. И. Лагина, – плавился как пластилин. Лагин дописывал и переписывал его. Удивительно, что никому не пришло в голову собрать все редакции в одном томе и снабдить культурологическим комментарием. Британские империалисты сменялись американскими, менялась маркировка на плавучей мине, которую Хоттабыч принимал за место заточения своего непутевого братца Омара, а в варианте 1955 года советский пионер вообще попадал в Индию…».
Во время Великой Отечественной войны Лагин служит в действующей армии. С Дунайской военной флотилией проходит от Измаила до Днестровского лимана, участвует в боях за Одессу, Николаев, Херсон, затем, уже в качестве писателя политуправления Черноморского флота, в обороне Севастополя, в боях за Кавказ и под Новороссийском. Он сочиняет листовки, заметки и даже песни, выступает перед моряками. Много публиковался во флотской газете «Красный Черноморец» (совр. «Флаг Родины»-Севастополь). Войну закончил в Румынии с Дунайской флотилией. Был награжден боевыми медалями и орденом Отечественной войны II степени. Вторым орденом – Трудового Красного Знамени – он был награжден к 70-летию.
В послевоенное время опубликованы повесть «Броненосец „Анюта“» (1945), в 1947 году написал книгу на идиш «Мои друзья черноморцы», посвященную героям-евреям Черноморского флота, а также памфлеты «Патент АВ» (1947), «Остров разочарования» (1951). В 1953 году Лагина официально уведомили, что за роман «Остров Разочарования» ему присуждена Сталинская премия, а спустя какое-то время присуждение это было отменено.
Из других публикаций Лагина (с 1956 г. псевдоним официально становится фамилией писателя) следует упомянуть памфлеты «Атавия Проксима» (1956), «Съеденный архипелаг» и «Белокурая бестия» (оба – 1963), а также повесть «Майор Велл Эндью» (1962), своеобразную вариацию на тему «Войны миров» Г. Уэллса. Не слишком удачен роман «Голубой человек», писавшийся с 1957 по 1964 г. и повествующий о путешествии из СССР пятидесятых годов в царскую Россию, хотя именно этот роман сам Лагин ценил и любил больше всего.
Особый интерес представляют цикл «Обидные сказки», работу над которым Лагин начал в 1924 г. и продолжал до конца жизни (в книгу с таким названием, изданную в 1959 г., вошли далеко не все произведения), и цикл пронизанных автобиографическими мотивами рассказов «Жизнь тому назад» (в полном виде не издавался). Неоконченной осталась повесть Лагина «Филумена-Филимон».