Одну за другой Ли искусно вводил в бой части из центра и справа, опасно ослабляя линию Лонгстрита. Повсюду на поле ряд за рядом лежали убитые и раненые, демонстрируя ожесточенность боя. Один из артиллерийских командиров Конфедерации назвал это место "артиллерийским адом", а один из командиров Союза, участвовавший во многих крупных сражениях войны, заявил, что "Антиетамский поворот превзошел их все по явным признакам резни". С 9:30 утра до полудня дивизия Д. Х. Хилла столкнулась с дивизией генерал-майора Уильяма Френча на затопленной дороге, где левый фланг Ли встречался с его центром. Дорога служила коротким путем вокруг Шарпсбурга для местных фермеров и имела множество зигзагообразных поворотов, которые действовали как огневые отсеки и траверсы в окопах 1914-1918 годов и позволяли конфедератам обстреливать фланги федералов при каждой попытке штурма. Дорога несколько раз переходила из рук в руки, но в конце концов оказалась в руках союзников и стала известна как "Кровавый переулок", потому что кровь скапливалась в выщербинах на ее высохшей глиняной поверхности и буквально текла рекой. Три часа рукопашного боя в этом месте унесли более 5 000 жертв с обеих сторон.
Утро ознаменовалось одними из самых кровопролитных боев за всю войну, в которых на сравнительно небольшом участке пали тысячи людей, а десятки полевых офицеров и генералов с обеих сторон пали во главе с ними. Со стороны Союза был ранен сам генерал-майор Хукер и убит генерал-майор Мэнсфилд; со стороны Конфедерации был убит бригадный генерал Старк и еще три бригадных генерала были тяжело ранены, один из которых позже умер. В течение всего утра "грохот мушкетов и гром артиллерии возвещали о разгоревшемся смертельном конфликте". Эти оглушительные звуки битвы продолжались примерно до двенадцати часов, когда они начали стихать, а около часа прекратились". Макклеллан бросил четыре корпуса Союза, чтобы сломить левый фланг Конфедерации, и потерпел неудачу. Короткая, жуткая тишина, нарушаемая лишь криками раненых и умирающих, означала, что эти четыре корпуса "настолько разбиты потерями и усталостью, что не в состоянии возобновить бой", который к настоящему времени обошелся обеим сторонам более чем в 13 000 раненых за утро.
Резня в Кровавом переулке ознаменовала конец первой фазы сражения. Артиллерийский обстрел возобновился, Ли поскакал назад, к истощенному центру своей линии, где сел на "возвышенность", с которой открывался вид на все поле боя, чтобы поговорить с Лонгстритом, как обычно равнодушным к тому, что он полностью подвергся вражескому огню. Д. Х. Хилл, прискакавший на доклад к Ли и оставшийся верхом, несмотря на шутливое предупреждение Лонгстрита, был сброшен на землю, когда федеральное пушечное ядро оторвало обе передние ноги его лошади.
Низкие холмы и сельскохозяйственные угодья к северу от Шарпсбурга, где утром произошел бой, теперь удерживались федералами. Настала очередь Бернсайда атаковать, причем прямо по центру и справа от Ли. Но ни ему, ни Макклеллану не пришло в голову обследовать ручей Антиетам на предмет бродов, и с часу дня он посылал бригаду за бригадой через узкий каменный мост под градом огня конфедератов. После полудня один из командиров бригады наконец обнаружил брод Снавели, расположенный в полутора милях ниже по течению, а многие солдаты обнаружили, что они могут перейти ручей вброд, "не замочив пояса во многих местах", вместо того чтобы получить пулю на мосту. Но Бернсайду потребовалось два часа ожесточенных боев, чтобы переправить свои войска на западный берег ручья и сформировать их, дав Ли время перебросить часть своих людей с левого фланга, где атаки союзников стихли, в центр и вправо. К тому времени, когда атака Бернсайда достигла юго-восточного угла Шарпсбурга, Ли разыграл свою последнюю карту и отправил в бой дивизию А. П. Хилла, которая быстрым маршем двигалась от Харперс-Ферри. Неожиданная атака Хилла на левый фланг Бернсайда отбросила федералов к мосту, который они с такими тяжелыми потерями перешли днем ранее. Макклеллан, не желая рисковать своими резервами в конце дня и все еще полагая, что Ли превосходит его числом, не стал предпринимать новую атаку, хотя у него были силы для ее проведения. Бернсайд удерживал свой плацдарм, Ли по-прежнему удерживал Шарпсбург, хотя его позиции были сведены к непрочному периметру. Армия Макклеллана понесла почти 12 500 потерь, армия Ли - более 10 000, что составляло чуть более 30 процентов его сил. Шарпсбург, или Антиетам, стал самым кровопролитным днем сражения в американской истории.
С наступлением ночи носилки и кареты скорой помощи пытались забрать раненых в рамках неофициального перемирия. Его штаб теперь находился в разрушенном городе, и Лонгстрит и несколько других его генералов призывали Ли немедленно отступить через Потомак. Он просто ответил, грубовато для него: "Джентльмены, мы не будем переходить Потомак сегодня вечером. ... . . Если Макклеллан захочет сражаться утром, я снова дам ему бой. Вперед!" Это была решимость, а возможно, и гордыня - единственный грех, от которого Ли не был застрахован. Он потерял почти четверть своей армии за один день сражения - по словам Лонгстрита, "восемнадцатичасовая борьба, слишком страшная, чтобы о ней думать". В любом случае, на следующий день ни одна из армий не была в состоянии возобновить сражение. В ночь на 18 сентября Ли окончательно смирился с реальностью и отвел свою армию за Потомак. Адъютант Стюарта Герос фон Борке описал этот отход как вагнеровскую сцену: "Переход через Потомак был одним из тех великолепных зрелищ, которые можно увидеть только на войне. Весь пейзаж был освещен яркими бликами от горящих домов Уильямспорта, подожженных вражескими снарядами. Высоко над головами переправляющейся колонны и темными водами реки пылающие бомбы проносились в воздухе параболами пламени, а призрачные деревья демонстрировали на фоне красного неба все свои конечности и листья".
Ли двинул свою разбитую армию обратно в Виргинию, а Макклеллан, который должен был преследовать его, впал в неподвижность, восполнил свои потери и отбился от попыток Линкольна и Хэллека заставить его двигаться дальше. Хотя Шарпсбург занимает важное место в легенде о Ли, трудно найти много поводов для восхищения в Мэрилендской кампании 1862 года. Ли, конечно, лучше контролировал свою армию, чем на полуострове, и его маневры от Ричмонда до Первого Манассаса и от него до Южной горы были одними из самых быстрых и блестящих в истории войн, но в конце концов о войне нужно судить по ее результатам. Ли одержал великую победу при Манассасе и снял давление с Ричмонда, но его обращение к жителям Мэриленда мало чего дало; разделение армии после перехода через Потомак в Мэриленд, как и предсказывал Лонгстрит, было катастрофическим; а сражение при Шарпсбурге, к которому его вынудили, в лучшем случае было дорогостоящим, хотя и героическим, тупиком, в котором ни одна из сторон не могла претендовать на победу. Ли удалось спастись, во многом благодаря тому, что Макклеллан отказался возобновить сражение. Ли так и не добрался до Пенсильвании, где он надеялся пополнить запасы своей армии, а затем двинуться на восток, чтобы угрожать крупным городам. Более того, к моменту достижения Шарпсбурга его армия сократилась с 50 000 до 38 000 человек, что означает, что он совершенно недооценил истощение своих людей и тот факт, что многие из них были без обуви. Собственная решимость Ли и его способность переносить лишения послужили благородным примером для его войск, но он не должен был ослеплять их состояние. Его гордость за них заставляла его снова и снова переоценивать их возможности, несмотря на нехватку припасов и одежды. Существует точка, за которой даже самые храбрые и преданные армии уже не могут выполнить стратегию своего командующего - неизбежно вспоминается Великая армия Наполеона под Москвой, - и намерение Ли следовать за Хейгерстаун Пайк в Пенсильванию было хорошим (хотя и менее катастрофическим) примером этого. Лонгстрит был прав - битва при Шарпсбурге не должна была состояться.
Это была и политическая катастрофа. Ли намеревался присоединить Мэриленд к Конфедерации и, одержав решающую победу, побудить Великобританию или Францию признать Конфедерацию. Вместо этого бой Макклеллана под Шарпсбургом и последующее отступление Ли через Потомак наконец-то убедили президента Линкольна издать Прокламацию об эмансипации.
Хотел того Ли или нет, но теперь война уже не сводилась к тому, имело ли федеральное правительство право принуждать Виргинию вооруженной силой, как считал Ли; вопрос заключался в рабстве. Он нечаянно привел к изменению политики, что, по высшей иронии судьбы, было именно тем, чего добивался Джон Браун, совершая набег на Харперс-Ферри.