В 1934 году в городе работало 34 промышленных предприятия. Десять из них были построены в советский период; 60 процентов выпуска промышленной продукции в области приходилось на Оренбург.
Ударным трудом была отмечена и вторая пятилетка: построено 12 важных объектов, таких, как завод имени С. М. Кирова, производящий запасные части для сельскохозяйственных машин, известковый завод; реконструированы все мельницы и крупозаводы. Строился комбикормовый завод, который ныне стал одним из крупнейших в стране. Увеличили свою мощность деревообрабатывающая и кожевенно-меховая фабрики.
Превращение Оренбурга в областной центр поставило на первое место задачи городского благоустройства. Были построены десятки многоэтажных домов, быстро застраивались Сырейная площадь и Красный городок, все больше улиц покрывалось асфальтом, начались большие работы по озеленению.
В эти годы в городе открылся двухгодичный учительский институт. Комвуз был реорганизован в высшую коммунистическую сельскохозяйственную школу, начался прием учащихся в техникум путей сообщения, открылись двери театра музыкальной комедии, Дома пионеров.
Далеко от Оренбурга загрохотали пушки, взорвались бомбы, заревели в небе фашистские самолеты. Но эхо войны молниеносно долетело и сюда. Собрались на митинг тысячи рабочих.
Газета «Правда» опубликовала сообщение из Оренбурга: «Многолюдные митинги состоялись в обеденный перерыв в цехах швейной фабрики. На одном из цеховых митингов пожилая работница т. Ахматова сказала: «Я только что проводила в Красную Армию своих сына и дочь. Расставаясь, мы договорились, что они там, в рядах доблестной Красной Армии, а я здесь вместе со всем нашим коллективом швейниц будем, не считаясь со временем, работать с еще большей энергией, чтобы в достатке снабжать бойцов и командиров Красной Армии и Военно-Морского Флота всем необходимым».
Тысячи оренбуржцев — рабочих, инженеров, врачей, служащих, людей самых различных профессий — ушли на фронт защищать честь и свободу своей социалистической Родины. Около половины членов городских партийных и комсомольских организаций уже в первый год войны сражались с врагом с оружием в руках.
В августе 1941 года в Оренбурге была сформирована 360-я стрелковая дивизия, в составе которой было 816 членов партии, 465 кандидатов в члены партии и 734 комсомольца. Начав свой боевой путь в сражениях под Москвой, дивизия освободила более двух с половиной тысяч населенных пунктов, в том числе города: Великие Луки, Невель, Полоцк, Двинск и другие.
Была сформирована в Оренбурге и 11-я (позднее преобразованная в 8-ю) кавалерийская дивизия имени Морозова. За проявленный массовый героизм на фронтах Отечественной войны она получила высокое звание гвардейской.
Неувядаемой славой покрыли в борьбе с ненавистным врагом свои боевые знамена оренбургские воины. Звание Героя Советского Союза присвоено Борису Юркину, Илье Артищеву, Василию Климову, Шамилю Абдрашитову, Павлу Орлову, Алексею Андрееву, Ивану Бражникову, Георгию Стародубцеву, Николаю Рощину, Степану Лабужскому, Алексею Брыкину. Тысячи горожан были награждены орденами и медалями СССР.
В первые же дни Великой Отечественной войны работа промышленности города была перестроена. Уже в октябре 1941 года из 25 предприятий, переключенных на изготовление новой продукции, 13 полностью выполняли военные заказы. Оренбург давал для фронта гаубицы, снаряды, мины и другие виды боеприпасов. Оренбургские полушубки и валенки, носки и перчатки согревали советских воинов. Появился ряд новых промышленных предприятий, эвакуированных из западных районов страны. Например, завод «Металлист» создан на базе оборудования, переброшенного из Таганрога, «Автозапчасть» — на базе заводов Одессы и Жданова, станкостроительный был эвакуирован из Витебска, завод «Сверло» — из Москвы.
Родились новые отрасли промышленности, такие как нефтеперерабатывающая — нефтемаслозавод, перевезен из Подмосковья, химическая — регенераторный завод, построен на базе бывшего Ефремовского завода синтетического каучука.
Резко выросла легкая промышленность. Начал работать шелкокомбинат, созданный из оборудования комбината «Красная Роза», стали давать продукцию ткацкая фабрика, эвакуированная из Подмосковья, обувная фабрика — из Киева и многие другие предприятия.
Преодолевая невероятные трудности военного времени, не покидая цехи по 18—20 часов, рабочие восстанавливали производство эвакуированных предприятий. Так, первая партия вагонов с оборудованием завода «Автозапчасть» прибыла в Оренбург 26 августа 1941 года. Уже в октябре из готового задела, завезенного из Одессы, завод начал выпускать продукцию.