24 августа 1516 г. на Дабикском поле (Мардж-Дабик), расположенном в одном дне пути от Халеба, столкнулись силы турок и мамлюков. 60-тысячная армия во главе с султаном Кансухом аль-Гаури сделала попытку преградить путь войскам Селима I. Исход сражения решила турецкая артиллерия, которая по праву считалась в ту пору лучшей в мире. В османском войске были пушки разных калибров, в том числе легкие орудия, которые устанавливались на конных повозках. Артиллерия Селима, укрытая за связанными телегами и деревянными баррикадами, успешно поражала конницу мамлюков, которая была значительно боеспособнее турецкой. К тому же в войске Кансуха аль-Гаури началось возмущение, вызванное известием о том, что султанская гвардия находится в резерве. Часть солдат оставила боевые позиции. Последовавшая за этим атака турок кончилась беспорядочным бегством мамлюков. Когда поражение стало неизбежным, Кансух аль-Гаури принял яд.
После этой битвы жители Халеба, Айнтеба и ряда других сирийских городов, входивших в состав государства мамлюков, изгнали мамлюкские гарнизоны и в конце августа сдались Селиму I. 28 августа 1516 г. турецкий султан вступил в Халеб. Горожане приветствовали победителя. На следующий день в пятничной молитве в мечетях Халеба Селим I был увенчан титулом «Служитель обоих священных городов». Этот титул носили ранее правители Египта, и он означал, что Селим I принимает на себя роль духовного и светского главы всех мусульман, для которых священными были города Мекка и Медина, находившиеся во владениях мамлюков. Присвоив себе прерогативы мамлюкских султанов в мире ислама, турецкие султаны стали именовать себя с той поры халифами и требовать от правителей других мусульманских государств признания своих верховных прав.
В течение сентября 1516 г. армия Селима почти беспрепятственно заняла всю территорию Сирии. Повсеместно население выступило против мамлюкского гнета. Сирийцы сами открывали турецким войскам городские ворота. Дамаск встречал султана османов 9 октября 1516 г. Кортеж Селима двигался по улицам, устланным шелковыми тканями. К концу ноября турецкая армия завершила оккупацию Сирии и Палестины. Впереди был поход на Каир.
Новый султан мамлюков, Туманбай, попытался организовать отпор турецкому наступлению, но уже 25 декабря 1516 г. в битве при Бейсане (Палестина) османские войска под командованием Синана Юсуф-паши разгромили значительную часть собранной Туманбаем армии. Через месяц произошли решающие бои в северном предместье Каира Риданийя, где Туманбай создал укрепления и установил около 100 пушек. 22 января 1517 г. силы Туманбая были разбиты. Пушки мамлюков не выстояли против артиллерии Селима, а их войска быстро обратились в бегство, явно не желая гибнуть в бою. Туманбай не смог вдохновить своих воинов даже недюжинной личной храбростью. Турки овладели Каиром, но через несколько дней Туманбай с небольшим отрядом ворвался в город ночью. Начались уличные бои, в которых погибло около 50 тыс. жителей Каира. Когда турки взяли верх, Селим I приказал обезглавить 800 мамлюкских беев. Туманбай еще два месяца пытался бороться с турками, но был предан своими же сподвижниками и выдан Селиму I. 13 апреля 1517 г. последний мамлюкский султан Египта был повешен под аркой ворот Каира.
В августе 1517 г. Селим I покинул Каир, по традиции отправив в Стамбул тысячи ремесленников. Арабский историк Ибн Ийас – современник событий – так описывал добычу Селима I: «Говорят, что, покидая Египет, потомок Османа увез с собой тысячу верблюдов, груженных золотом и серебром, и это не считая добычи, состоявшей из оружия, фарфора, бронзы, коней, мулов и верблюдов и прочего, не говоря уже о великолепном мраморе. Из всего этого он взял самое лучшее, то, чем никогда не имели удовольствия пользоваться его отцы и прадеды».
После ухода из Сирии и Египта Селим поручил управление этими территориями перешедшим на его сторону мамлюкским военачальникам, сохранив за ними некоторую автономию во внутренних делах. Правда, в крупных городах Сирии и Египта он оставил янычарские гарнизоны. В 1521–1522 гг. автономия была ликвидирована, Сирия и Египет превратились в провинции Османской империи во главе с наместниками, непосредственно подчиненными центральной власти.