От второго мессенджера до фосфопротеиновых мессенджеров
Недавние исследования начали прояснять комплекс молекулярных связей между вторым мессенджером и конечным влиянием на клеточные функции. Эти связи в частности, третий, четвертый и последующий химические мессенджеры в каскадах сигнальной передачи изображены на Рисунках 1-9, 1-11 и от 1-16 до 1-30. Каждый из четырех классов каскадов сигнальной передачи, показанных на Рисунке 1-11 не только начинается с другого первого мессенджера, который связывается с уникальным рецептором, но также приводит к активации очень разных нисходящих вторых, третьих, и последующих химических мессенджеров. Наличие множества различных каскадов передачи сигналов позволяет нейронам реагировать с помощью удивительно разнообразных биологических способов на целую систему химических сообщений. Какова конечная цель трансдукции сигнала? Существуют две основные сигнальной передачи: фосфопротеины и гены. Многие из промежуточных мишеней по пути к генам являются фосфопротеинами, такие как показанные в качестве четвертого мессенджера фосфопротеины на Рисунках 1-18 и 1-19, которые находятся в состоянии покоя в нейроне пока сигнальная передача не разбудит их, и они смогут вступить в действие.
Действия, показанные на Рисунке 1-9 относительно четвертого фосфопротеинового мессенджера в качестве мишеней передачи сигнала более подробно можно увидеть на Рисунках от 1-16 до 1-19. Таким образом, один путь передачи сигнала может активировать киназу третьего мессенджера через второе средство cAMP (Рисунок 1-16), тогда как другой путь сигнальной трансдукции может активировать третьего посланника фосфатазу через кальций второго мессенджера (Рисунок 1-17). В случае активации киназы два экземпляра второго мессенджера нацеливаются на регулирующие единицы бездействующей или “спящей” белковой киназы (Рисунок 1-16). Когда некие протеинкиназы неактивны, они существуют как димеры (две копии фермента) связанные с регуляторными единицами, которые переводят их в неактивную конформацию. В этом примере, когда две копии cAMP связываются с каждой регуляторной единицей, регуляторная единица отделяется от фермента, димер диссоциирует на две копии фермента и активированная протеинкиназа, показанная с луком и стрелой, готова выпустить фосфатные группы в ничего не подозревающего четвертого мессенджера (Рисунок 1-16).
Между тем, также формируется противодействие для протеинкиназы, называемое протеинфосфотазой (Рисунок 1-17). Другой первичный мессенджер открывает здесь ионный канал, позволяя второму мессенджеру впустить кальций, который активирует фосфатазный фермент кальциневрин. В присутствии кальция кальциневрин активируется, он изображен с пальцами-ножницами, готовыми разорвать фосфатные группы четвертого фосфопротеинового мессенджера (Рисунок 1-17).
Столкновение между киназой и фосфатазой можно увидеть из сравнения того, что происходит на Рисунках 1-18 и 1-19. На Рисунке 1-18 киназа являющаяся третим мессенджером, наносит фосфаты на разные четвертые фосфопротеиновые мессенджеры, такие как лиганд-ионные каналы, вольтажные ионные каналы и ферменты. На Рисунке 1 -19, третий мессенджер-фосфатаза убирает эти фосфаты. Иногда фосфорилирование активирует спящий фосфопротеин; для других фосфопротеинов, фосфорилирование может означать деактивацию. Активация четвертого фосфопротеинового мессенджера может изменить синтез и выделение нейротрансмиттеров, а также проводимость ионов и, как правило, поддерживает химический аппарат нейропередачи в состоянии готовности или покоя. Баланс между фосфорилированием и дефосфорилированием четвертого мессенджера киназой и фосфатазой играет жизненно важную роль в регулировании многих молекул, критически важных для химического нейротрансмиссионного процесса.
За вторым мессенджером до фосфопротеинового каскада инициирующего генерацию генов
Конечная клеточная функция, заключается в том что нейропередача часто пытается модифицировать генную экспрессию, либо включить или выключить ген. Все четыре каскада сигнальной передачи, показанные на Рисунке 1-11 заканчиваются последней молекулой, которая влияет на транскрипцию гена. Оба каскада, инициированные медиаторами, действуют на систему CREB, которая реагирует на фосфорилирование своих регуляторных единиц (Рисунок 1-11 слева). CREB - элемент-связывающий белок проявляющий отклик на cAMP, транскрипционный фактор клеточного ядра, способный активировать экспрессию генов, особенно тип генов, известный как немедленные гены или немедленные ранние гены. Когда G-протеин связанные рецепторы активируют протеинкиназу А, этот активированный фермент может транслоцировать или перемещаться в ядро клетки и приклеиваться к фосфатной группе на CREB, активируя таким образом этот транскрипционный фактор и следовательно активируя близлежащий ген. Это приводит к экспрессии генов, сначала как RNA, а затем в качестве белка, который кодируется геном.