Александр стал царем Македонии в 336 году до н. э., когда Филипп II был убит. Александру было тогда всего 20 лет, однако у него уже имелась четкая цель — завоевать Персию. Убийство Филиппа было хорошим предлогом для того, чтобы избавиться от всех, кто так или иначе был причастен к заговору или просто стоял на пути у Александра. Он казнил своего двоюродного брата Аминту и двух македонских принцев, а также зятя Филиппа II Аттала и его дочь. После уничтожения политических соперников Александр остался единственным наследником правящей династии Аргеадов.
Тем не менее требовались немалые усилия для того, чтобы удержаться на троне. Когда крупный греческий город Фивы восстал против Македонии, Александр жестоко подавил восстание, буквально сровняв Фивы с землей. Шесть тысяч жителей города были убиты, а оставшиеся 30 000 — проданы в рабство. Другие греческие полисы сдались и перешли под власть Македонии, сделав Александра гегемоном Коринфского союза в борьбе против Персии.
Александр воспользовался своим положением и начал военную кампанию, направленную на завоевание Персии. Греки присоединились к походу, поскольку Персия была их давним врагом. Жалованье солдатам пообещали выплатить из награбленной добычи — Персия славилась своим богатством.
В 334 году до н. э. Александр и 35 000 его солдат переправились через Геллеспонт — нынешние Дарданеллы в Турции. Сперва Александр направил войско в Трою, чтобы побывать на могиле своего предка Ахилла. Подплывая к берегам, Александр метнул в землю копье и таким образом засвидетельствовал, что с этого момента он является законным правителем Азии. Война Персии была объявлена. Александр впервые сразился с персидским войском на реке Граник, где разбил противника. Тех, кто тогда остался в живых, продали в рабство.
Города Ионии Александр завоевывал по одному. Несмотря на то что изначальная цель войны — освобождение греческих городов в Малой Азии — была выполнена, Александр решил продолжить вести сражения в других землях. Ненасытность царя постепенно стали замечать его воины, моральный дух которых начал падать.
Александр сошелся с персидским царем Дарием III в битве под Иссом в Анатолии в 333 году до н. э. По разным подсчетам, персы в этой битве потеряли от 5000 до 10 000 воинов. Дарий бежал, а его семья оказалась в руках Александра. Согласно историкам, тот обошелся с ними вполне великодушно. Он пленил жену Дария Статиру и ее тринадцатилетнюю дочь, носившую то же имя. Позже девочка стала женой Александра. Он также забрал себе гарем Дария.
В следующем году Александр продолжил завоевывать средиземноморские города, расположенные на побережье, и уничтожал всех, кто осмелился сопротивляться. Тир отказался сдаваться. Александр начал осаду города, которая продлилась семь месяцев. Согласно римскому историку Квинту Курцию Руфу, 2000 жителей Тира были распяты. В осаде погибли еще 6000 человек. Оставшихся после этого в живых мужчин убили, а женщин и детей продали в рабство.
Следующей была окружена Газа, которая также отказалась сдаваться. Все мужское население города было убито. Персидского наместника, управлявшего городом, протащили по улицам за колесницей, и в конце концов он скончался.
После завоевания Египта Александр утвердился в мысли о своем божественном происхождении. В египетском храме Амона оракул сказал царю, что его настоящим отцом был не Филипп, а сам Зевс! Это укрепило убеждение Александра в том, что воинскими успехами он обязан своей божественной силе. Он начал требовать от воинов, чтобы те называли его Зевсом или Амоном. Македоняне не приняли такого поведения правителя. Их преданность ему основывалась на боевом братстве, а не на якобы небесном происхождении предводителя.
Александр вернулся в Палестину и разрушил Самарию, жители которой взбунтовались против новой власти. Он казнил правителей Самарии и всех, кто пытался бежать. В сражении при Гавгамелах в 331 году до н. э. он повторно разбил войска царя Дария. Тогда погибли несколько десятков тысяч персов.
После Гавгамел пришел черед Вавилона, где солдаты Александра провели целый месяц за пьянством и насилием. Согласно историку Курцию Руфу, родители и мужья позволяли чужакам пользоваться их женами и детьми до тех пор, пока солдаты щедро платили за бесчестье.
Столицу Персии Персеполис Александр завоевал в 330 году до н. э. Царь позволил своему войску разграбить город. Согласно историку Плутарху, армия попировала на славу, но веселью пришел конец, когда Александр спьяну сжег город дотла.
Персидский царь Дарий был убит, и Александр пленил главного виновника убийства, заговорщика Бесса, провозгласившего себя правителем. Александр распял Бесса на кресте, воспользовавшись убийством Дария как предлогом для того, чтобы казнить сатрапа. Перед казнью Бессу отрезали нос и уши.