На V в. приходится правление династии Феодосия, на VI в. — династии Юстиниана. Борьбой за территориальную и государственную монолитность отмечена история этих двух столетий.
В течение V в. империя подверглась набегам вестготов, остготов, гуннов. Однако выгодное в стратегическом отношении положение Константинополя и своевременно заключенный мир с Персией сыграли свою роль: все эти события коснулись центра империи лишь в незначительной мере. Иная судьба постигла западную столицу. Несмотря на неоднократные попытки византийских императоров помочь Риму, в 476 г. он был захвачен разноплеменными войсками Одоакра, что положило начало образованию средневековых государств на Аппенинском полуострове. Отныне оказавшаяся более жизнеспособной Восточная империя выступает единственной хранительницей государственного и культурного уклада античности. Внутренняя история Византийского государства в это время представляет собой непрерывную цепь придворных интриг, государственных переворотов, мятежей и восстаний в низах. Фактически власть остается в руках знати. История сохранила имена временщиков-регентов, как, например, Евтропия, который правил вместо безвольного императора Аркадия (395–408 гг.), Анфимия и Аврелиана, вершивших дела империи при Феодосии II Каллиграфе, главная деятельность которого заключалась в переписке рукописей.
Управление империей было построено по римскому образцу и осуществлялось многочисленным чиновничьим аппаратом со строгой бюрократической иерархией. Виртуозно развитая фискальная система, лежавшая бременем не плебсе, и борьба за власть в верхах вызвали ряд различных по социальной природе восстаний среди готов, полудикого племени исавров, имперской армии, монофизитов Месопотамии и Египта.
Острые формы в это время принимают борьба христианства с язычеством и внутренние распри христиан. В 414 г. правительницей империи стала сестра Феодосия II, Пульхерия, которая, по рассказам современников, превратила императорский дворец в монастырь.
Язычники были изгнаны с государственной службы, права всех несогласных с ортодоксальной церковью были ограничены. Языческая культура беспощадно уничтожалась: в 391 г. был сожжен храм Серапеум с большой библиотекой, а в 415 г. толпой разъяренных фанатиков, монахов и горожан была убита Ипатия — философ и математик, преподававшая в Александрии. Тем не менее, императорская власть приобретает внешнюю импозантность. В 450 г. Маркиан был торжественно возведен на престол при обряде коронования и миропомазания. Светский и церковный обряды соединились: миропомазание, заимствованное из иудейской религии, означало благословение церкви для вступающих на престол. И с этого времени церковь становится постоянной участницей венчания на царство.
Маркиан был последним императором династии Феодосия. После его смерти следуют несколько десятилетий жестокой борьбы за престол между различными группировками знати. Империей правили то выбранный армией военный трибун Лев (457–474 гг.), то исавр Зенон (474–491 гг.), то посаженный аристократией «прирожденный римлянин» Анастасий (491–518 гг.), то начальник императорской гвардии Юстин.
Основателем новой династии стал Юстиниан, македонянин по происхождению, племянник Юстина, при котором он был уже регентом — фактическим правителем (518–527 гг.). Последующие двадцать восемь лет его единовластного правления составляют эпоху расцвета византийской государственности, отдельные черты которой находят свое выражение в культуре того времени. Юстиниан сумел максимально сосредоточить в своих руках светскую власть и подчинить своему влиянию всю религиозную политику в государстве. Он стремился, подобно римским императорам, стать единым повелителем Востока и Запада. Это определило его внешнюю политику: Юстиниан предпринял ряд завоевательных походов на Запад, которые в общем были неудачны, но на них он растратил основные силы империи. Историографы VI в., говоря о Юстиниане, всегда отдают должное внимание и его жене, коварной и жестокой Феодоре, жизненный путь которой начался с амплуа мимической актрисы и которая до самой своей смерти оказывала значительное влияние на императора.
Христианство получило в лице нового императора покровителя ортодоксального направления. Преследовалось не только язычество, но и всякие отступления от генеральной линии церкви. В 529 г. была закрыта афинская Академия — последнее прибежище языческой культуры.
Правление Юстиниана известно также жестокими расправами с низшими классами византийского населения. В 532 г. произошло одно из самых крупных восстаний константинопольского плебса, так называемое восстание Ника, которое окончилось массовыми убийствами и резней на ипподроме. С этими особенностями времени Юстиниана сочетались внешнее великолепие и пышность обихода дворца, блестящие ритуалы придворных празднеств, театрализованность которых привлекала толпы горожан.