Весной 1520 года с Кубы на материк прибыл отряд испанцев численностью в 1000 человек. Якобы они были посланы, чтобы остановить несанкционированную миссию Кортеса, но многие из них решили присоединиться к нему. Отступники вошли в Теночтитлан незадолго до Ла Ноче Тристе, и один из них, судя по всему, был носителем оспы. Таким образом, сразу после победы над конкистадорами вирус пронесся по городу. Среди жертв того, что местное население называло huey ahuizotl (великая сыпь), был и новый император Куитлахуак, возглавивший борьбу с конкистадорами после смерти своего предшественника. Оспа распространилась по всей Центральной Америке, убив от трети до половины населения за несколько месяцев. Францисканский монах, сопровождавший Кортеса, описывает, как местные жители "умирали кучами, как клопы". Испанцы, конечно, не пострадали. Как раз в тот момент, когда Кортес был на самом дне, когда его экспедиционные силы потерпели поражение и были изгнаны из столицы, патогены Старого Света дали ему шанс на искупление. Перелом в судьбе был настолько резким и глубоким, что испанцы решили, что это было божественное вмешательство. Как сказал Франсиско де Агилар, еще один последователь: "Когда христиане были истощены войной, Бог счел нужным послать индейцам оспу, и в городе начался великий мор".
Трудно переоценить ту роль, которую инфекционные заболевания сыграли в создании и укреплении Новой Испании. Менее чем через год после Ла Ноче Тристе испанцы осадили Теночтитлан. Потребовалось семьдесят пять дней, чтобы столица мексиканцев пала. Осаждавшие разрушили значительные части города и вырезали десятки тысяч его жителей, включая большинство знати. По понятным причинам письменные отчеты Кортеса и его коллег подчеркивают роль испанцев в победе. В действительности же конкистадоры сражались вместе с несколькими мятежными государствами-притоками, которые составляли около 99,5 % сил, направленных против мексиканцев. Но и этих союзников в конце концов настигла эпидемия оспы. Конкистадоры остались здоровы. Пока мир рушился для коренного населения Центральной Америки, испанцы могли наблюдать за ужасами, а затем собирать осколки.
Оспа была только началом. В течение следующих нескольких десятилетий коренные жители Мезоамерики снова и снова страдали от смертельных эпидемий. Корь появилась в начале 1530-х годов. Болезнь, которую мексиканцы называли коколицтли (от слова на языке науатль, означающего "мор"), убила до 80 процентов жителей региона в 1545 году, став самой смертоносной эпидемией в зарегистрированной истории. Она снова вернулась в 1576-1578 годах. Францисканский монах Хуан де Торквемада описал, как "в городах и крупных населенных пунктах были вырыты большие рвы, и с утра до заката священники только и делали, что выносили мертвые тела и бросали их в рвы". Половина оставшегося населения умирала. Недавний анализ ДНК бактерий, найденных в зубах двадцати девяти жертв коколицтли, похороненных на кладбище на территории современной южной Мексики в середине XVI века, позволяет предположить, что это была инфекция, похожая на сальмонеллу. Первая зарегистрированная эпидемия гриппа произошла в 1558 году и унесла еще треть населения. Многие из коренных жителей, не погибших от инфекционных заболеваний, умерли от голода, так как урожай гнил на полях, потому что некому было его собирать. Оставшиеся в живых недоедающие люди были восприимчивы к любым болезнетворным микроорганизмам, которые могли прибыть из Испании. Масштабы совокупного опустошения трудно себе представить: коренное население Месоамерики насчитывало около 20 миллионов человек, когда прибыл Кортес, но спустя столетие оно сократилось до 1,5 миллиона.
По словам Альфреда Кросби, оспа - это "болезнь в сапогах длиной в семь лиг". Когда этот ужасный недуг впервые поражает людей, многие, казалось бы, здоровые люди в страхе бегут. Но поскольку инкубационный период болезни длится до двух недель, беженцы часто уносят вирус с собой. Таким образом, оспа опережала испанцев и опустошала целые общины. Первая эпидемия поразила империю инков в 1524 году, повергнув в смятение самое большое и сложное общество на Американском континенте. Вирус убил от 30 до 50 процентов населения, включая императора Уайну Капака, его назначенного наследника и большую часть двора. Это привело к войне за престолонаследие между двумя сыновьями Уайны Капака, в которой действующий император Уаскар был побежден своим сводным братом Атауальпой незадолго до прибытия испанцев. Писарро уже дважды пытался вторгнуться в это огромное и сложное общество, но только после того, как оспа ослабила и разделила его, он смог завоевать империю инков с сотней пеших солдат и несколькими десятками конных. Как и в Новой Испании, коренное население в течение следующего столетия подвергалось последовательным вспышкам инфекционных заболеваний, которые еще больше ослабляли их способность и решимость сопротивляться испанскому империализму.