В том же году английская торговая компания - колония Попхэм - попыталась основать базу на территории современного южного штата Мэн, но отказалась от проекта через четырнадцать месяцев, во многом из-за противодействия многочисленных хорошо вооруженных коренных американцев. Примерно в то же время французы попытались основать поселение вблизи Чатема (Кейп-Код), но оно потерпело неудачу по тем же причинам. И тогда, как ни невероятно, небольшая, разношерстная группа английских сепаратистов, сосланных в Лейден, высадилась в конце 1620 года и сумела основать первое постоянное поселение в Новой Англии. Почему пилигримы добились успеха там, где другие потерпели неудачу? Дело не в том, что они были лучше подготовлены или более многочисленны. Напротив, в период с 1600 1616 по 1619 год по территории Массачусетского залива прокатилась дикая эпидемия, которую, скорее всего, завезли европейские рыбаки или торговцы, промышлявшие там. Некоторые ученые считают, что это была оспа, другие - вирусный гепатит. В любом случае, по оценкам, от этой болезни погибло до 90 процентов населения. Если современные американцы хотят быть исторически точными, то их благодарность в День благодарения должна быть направлена на возбудителей болезней Старого Света, благодаря которым стало возможным поселение колонии Плимут.
Если предыдущие попытки колонизировать Новую Англию наталкивались на ожесточенное сопротивление коренного населения, то пилигримы находили заброшенные деревни и дома со скелетами. Фактически, они построили свое первое поселение в одной из заброшенных деревень коренных американцев и пережили зиму, взяв зерно и бобы из их домов и даже раскопав тайники, зарытые в могилах. Эдвард Уинслоу, один из лидеров группы, писал, что он "уверен, что мы нашли эту кукурузу благодаря Божьему провидению, потому что иначе мы не знаем, как нам следовало бы поступить". Это свидетельствует не только о его удивительной уверенности в себе, но и о шаткости положения пилигримов в первые месяцы их жизни. Эпидемия, опустошившая коренное население за несколько лет до 1620 года, принесла колонистам еще одну пользу: она нарушила баланс сил между соперничающими коренными американскими общинами в регионе. Вампаноаги, которые особенно сильно пострадали от эпидемии, были готовы пойти на союз с англичанами, чтобы укрепить свои позиции в борьбе с коренными американскими общинами, которые пострадали не так сильно. Уильям Брэдфорд, еще один видный отец пилигримов, считал Тисквантума (Скванто), коренного американца, который научил поселенцев выживать в новых условиях, "особым инструментом, посланным Богом". На самом деле он был так готов сотрудничать, потому что за несколько лет до этого его община была полностью уничтожена болезнью.
Пилигримы возглавили волну иммиграции пуритан из Старой в Новую Англию. В течение следующих двух десятилетий многие бежали от религиозных преследований Карла I, и 21 000 из них оказались в Северной Америке. Новоприбывшим помогла еще одна эпидемия оспы, которую они почти наверняка завезли в 1630 году и которая сократила оставшееся коренное население Массачусетса вдвое. В течение следующих нескольких десятилетий эпидемии повторялись снова и снова, делая возможным заселение Северной Америки. Как и конкистадоры до них, пуританские поселенцы восприняли уничтожение коренных американцев как знак Божественного провидения. Джон Уинтроп, первый губернатор колонии Массачусетского залива, отмечал в 1634 году: "Что касается туземцев, то они почти все умерли от оспы, так что Господь очистил наше право собственности на то, чем мы владеем"
Алексис де Токвиль, французский политический теоретик, посетивший Соединенные Штаты в 1830-х годах, писал: "Мне кажется, я могу увидеть всю судьбу Америки в первом пуританине, высадившемся на этих берегах". 21 000 поселенцев, прибывших в течение двадцати лет после основания Плимутской колонии, были единственным значительным притоком людей в Новую Англию до начала иммиграции ирландских католиков в 1840-х годах. Колонисты стали "племенным скотом янки Америки" и к концу двадцатого века размножились до 16 миллионов человек. Их влияние выходит далеко за рамки численности. В отличие от жаждущих удачи конкистадоров, пуритане отправились в Новый Свет, чтобы построить новое благочестивое общество, где они могли бы растить свои семьи, не подвергаясь преследованиям. Они привезли с собой институты, способствовавшие зарождению капитализма, в первую очередь правовую систему, в которой большое внимание уделялось правам собственности и защите от злоупотреблений государственной властью. Североамериканские колонисты жили лучше, чем у себя на родине, из-за отсутствия могущественной земельной аристократии, многие из которых контролировали свои обширные владения со времен нормандского вторжения в Англию в 1066 году. Политическая и экономическая система, созданная поселенцами на северо-восточном побережье, сохранилась и после обретения независимости и помогает объяснить, почему Америка превратилась в одно из самых индивидуалистичных и богатых обществ, которые когда-либо видел мир.