На юге сельскохозяйственные рабочие, не выработавшие иммунитет к малярии фальципарум, могли сильно заболеть. В результате европейские подневольные рабочие больше не были востребованы, да и не хотели там селиться. С аморальной экономической точки зрения труд западноафриканцев внезапно стал гораздо более привлекательным предложением для владельцев плантаций. Итальянский экономист Елена Эспозито считает, что появление фальципарумной малярии в 1680-х годах объясняет быстрый рост численности афроамериканцев в южных колониях с того времени - вывод, который сохраняется даже при учете других возможных объяснений распространения рабства, таких как пригодность почвы графства для выращивания таких культур, как табак и хлопок. На самом деле малярия оказала наибольшее влияние на распространение рабства в тех графствах, где выращивались трудоемкие культуры, предположительно потому, что экономическая выгода от здоровых работников была там наибольшей.
Владельцы плантаций не только знали, что люди, привезенные из Западной Африки, гораздо менее восприимчивы к малярии, чем те, кто приехал по собственной воле из Западной Европы. По словам Эспозито, они также понимали, что люди, выросшие в определенных частях Африки, менее восприимчивы к малярии, чем другие. Плакаты с объявлениями о продаже рабов удивительно точно указывали, из какой части Африки прибыли люди: в них упоминались такие места, как Сьерра-Леоне или Наветренное и Рисовое побережье. Анализ базы данных 3000 африканцев, проданных на невольничьих рынках Луизианы в период с 1719 по 1820 год, проведенный Эспозито, показывает, что за тех, кто прибыл из наиболее подверженных малярии регионов Западной Африки и, следовательно, имел самый высокий уровень иммунитета, предлагали значительно более высокие цены, чем за тех, у кого его не было.
Ситуация в Джорджии была своеобразной, но она подчеркивает ту решающую роль, которую малярия сыграла в распространении рабства. Когда колония была основана в 1730-х годах, ее попечители решили создать общество мелких фермеров из Британии. Изначально в провинцию было запрещено ввозить афроамериканских рабов - это решение было продиктовано военными соображениями. Лидеров беспокоила угроза, исходящая от испанцев в соседней Флориде; они решили, что лучший способ защитить Джорджию - это армия британских колонистов-поселенцев, которые будут сражаться за свою землю, а не несколько владельцев плантаций и множество порабощенных африканцев, у которых не было стимула поддерживать статус-кво. Возможно, это имело смысл с военной точки зрения, но уже через несколько лет эта стратегия оказалась экономически нежизнеспособной из-за воздействия малярии на новоприбывших.
В 1740 году Джеймс Хабершем, прибывший в Джорджию в качестве миссионера, но ставший торговцем и политиком, жаловался на нехватку рабочих рук: "Я не знаю, где бы я мог купить или нанять по разумной цене хоть одного слугу". Современные грузины прекрасно понимали, что нехватка рабочей силы была вызвана подверженностью европейцев малярии. Один из них отмечал, что европейцы "подвержены смуте, которая делает их бесполезными почти половину года", а другой жаловался, что из-за их большой восприимчивости к малярии "белый слуга стоит в три раза больше, чем он может произвести". Поскольку исключение афроамериканцев представляло угрозу существованию зарождающейся колонии, Джорджия отменила свой запрет на расовое рабство в 1751 году, а четыре года спустя приняла рабский кодекс, очень похожий на кодекс соседней Южной Каролины. К 1760 году афроамериканцы составляли 37 процентов населения.
Хотя число порабощенных афроамериканцев в южных колониях быстро росло, белые европейские поселенцы по-прежнему составляли значительную часть населения. Они терпели первые изнурительные приступы лихорадки, чтобы занять всевозможные относительно прибыльные и высокостатусные должности в рабовладельческой экономике. Те европейцы, которые не умерли, выработали иммунитет к фальцифарум малярии, как и их выжившие дети. К этому моменту потомки колонистов-переселенцев могли работать на земле и не болеть, но решение уже было принято: существовала целая идеология, оправдывающая расовую классовую систему, в которой считалось естественным, что афроамериканцы трудятся на плантациях, а белое население получает прибыль.