В США Конгресс также отменил ввоз рабов в 1807 году, хотя это решение вступило в силу только в следующем году, и контрабанда продолжалась. Гаитянская революция усилила опасения североамериканских владельцев плантаций, что рабство может быть отменено и там, как это сделало французское революционное правительство в 1793 году. Эта тревога повлияла на их чрезмерную реакцию на угрозу, исходящую от движения против рабства на севере, что, в свою очередь, способствовало поляризации, которая уже раскалывала страну на части. Появление в конце XVII века фальципарумной малярии вывело колонии на юге и севере на разные траектории, и к началу XVIII века различия между двумя регионами стали разительными. Порабощенный африканский труд был важнейшей частью экономики южных плантаций, в то время как растущий производственный сектор Севера опирался на свободную рабочую силу из Европы; это привело к совершенно различному пониманию свободы. В северных штатах свобода подразумевала сопротивление южным рабовладельческим штатам, которые доминировали в национальной политике со времен революции. Для белых южан она означала отсутствие федерального вмешательства в дела штатов, особенно когда речь шла о рабстве.
Хрупкий союз между Севером и Югом был разрушен в 1860 году после избрания Авраама Линкольна, лидера новообразованной Республиканской партии, которая выступала против распространения рабства на запад. Он стал президентом, не получив ни одного голоса в Коллегии выборщиков Юга. Статистический анализ Елены Эспозито показывает, что малярия сыграла важную роль в поляризации американской политики в это время. На президентских выборах 1860 года Демократическая партия, которая в то время выступала за рабство, получила наибольшую поддержку в округах с самым высоким уровнем заболеваемости малярией - предположительно потому, что рабский труд афроамериканцев и оправдывающая его расистская идеология были наиболее прочно укоренены в этих охваченных болезнью районах. Почувствовав, что их образ жизни находится под угрозой, и не имея возможности решить свои проблемы в рамках демократического процесса, южные штаты отделились.
Для победы в Гражданской войне Север должен был не просто разгромить армии Конфедерации в бою, но и заставить Юг остаться в составе Соединенных Штатов. Для этого, вероятно, потребовалось бы контролировать значительные участки вражеской территории и навязать рабовладельческим штатам то, что мы сегодня называем "сменой режима". В результате большая часть войны проходила в той части страны, где фальципарумная малярия была эндемична. Армия Союза была больше и лучше снабжалась, но ей с трудом удавалось выигрывать сражения. Причинами этого были некомпетентное руководство, храбрые противники и проблемы с логистикой. Еще одним важным фактором было то, что у большинства солдат северян не выработался иммунитет к малярии, в то время как у большинства солдат южан он был. По одной из оценок, 40 процентов солдат Союза ежегодно заболевали этой болезнью. Изнурительные лихорадки наносили огромный ущерб военным действиям и, если не убивали людей окончательно, делали их восприимчивыми к другим инфекционным заболеваниям, таким как дизентерия и корь. На протяжении всей Гражданской войны от болезней умерло в два раза больше солдат северян, чем погибло в бою от орудий конфедератов.
Малярия не изменила исход Гражданской войны: Север победил, несмотря на непропорционально большой урон, который Plasmodium falciparum нанес армии Союза. Но она, вероятно, отсрочила победу на месяцы или даже годы, что, в свою очередь, оказало огромное влияние на послевоенное урегулирование. В начале конфликта весной 1861 года Линкольн пытался сохранить хрупкую военную коалицию, в которую входили не только его соратники-республиканцы, но и демократы Севера, а также юнионисты в приграничных рабовладельческих штатах, которые еще не отделились. Поэтому его цели были относительно скромными: сохранить Юг в составе союза и ограничить распространение рабства. Он понимал, что обещание отменить рабство разорвало бы этот союз. Но к лету 1862 года, когда военные усилия Севера продолжали терпеть неудачу, Линкольн был готов рассмотреть более радикальные меры. Он пришел к мысли, что отмена рабства может вывести союз из тупика. Ведь афроамериканские рабы были важнейшей частью экономики Юга, а также играли большую роль в материально-техническом обеспечении армии Конфедерации. По словам Линкольна, они были "неоспоримым элементом силы для тех, кому они служили, и мы должны решить, должен ли этот элемент быть с нами или против нас". 22 сентября он пришел к выводу, что отмена рабства стала "военной необходимостью, абсолютно необходимой для сохранения Союза". Затем, 100 дней спустя, в Новый год 1863 года, Прокламация об эмансипации провозгласила, что "все люди, которых держат в качестве рабов... свободны и отныне будут свободны".