Билирубин – токсин для нервной ткани
Действительно, проникновение непрямого билирубина через гематоэнцефалический барьер приводит к повреждению головного мозга – эта патология встречается у новорожденных при выраженном повышении билирубина до 300–500 мкмоль/л. Помните, что в норме непрямой билирубин не может один путешествовать в крови? Он обязательно связывается с альбумином, но при достижении очень высоких концентраций в крови просто не хватает молекул альбумина для его связывания – этого никогда не происходит при синдроме Жильбера, но может встречаться при синдроме Криглера – Найяра (СКН).
Синдром Криглера – Найяра подразделяется на два типа в зависимости от клинических критериев, таких как молекулярные и функциональные особенности, тяжесть клинических проявлений и реакция на фенобарбитал. В результате генетических поломок в гене UGT1A происходит полное отсутствие (I тип) или значительное снижение выработки (II тип) фермента УГТ1А1. В отличие от синдрома Жильбера, СКН – это редкое явление, которое встречается у одного из миллиона новорожденных.
Схематическое изображение наследственных дефектов конъюгации билирубина на основе различной активности УГТ1A1
В семьях с установленным диагнозом СКН возможна пренатальная генетическая диагностика образцов ворсин хориона или амниотических клеток, чтобы убедиться, что женщина выносит здорового ребенка.
Чтобы внести ясность: при синдромах Жильбера и Криглера – Найяра мутации происходят в одном и том же гене, но они разные, как и их локализация. При СЖ фермент, связывающий билирубин, есть, но активность его снижена, а при СКН фермента либо нет вообще (I тип), либо очень мало (II тип). Это разные заболевания, и синдром Жильбера никак не может переходить в синдром Криглера – Найяра. Никак. Никогда. Хотя следует признать, что науке известны случаи генетических поломок, характерных как для СЖ, так и СКН II типа, у одного и того же пациента.
Генная терапия при синдроме Жильбера?
Введение нормального гена УГТ1A1 потенциально может вылечить генетический дефект. Это достижимо посредством трансдукции генов ex vivo (гены трансдуцируются в культивируемых гепатоцитах) и векторной доставки генов. Аденовирус выступает наиболее эффективным вектором, используемым для переноса генов в клетки печени (уверена, что такой способ в эпоху вакцинации от коронавирусной инфекции известен уже многим).
В марте 2023 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) присвоило генной терапии СКН статус приоритетного препарата PRIME, который дает компании-разработчику право на активную поддержку со стороны EMA на протяжении всех этапов клинических исследований. Это позволит как можно скорее сделать лекарство доступным для пациентов. Спустя пять месяцев были опубликованы результаты клинического испытания 1–2-й фаз генной терапии СКН I типа с впечатляющим снижением уровня билирубина. О серьезных нежелательных явлениях не сообщалось. Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль и изменения уровня печеночных ферментов.
Возможно ли использование генной терапии при синдроме Жильбера? Да. Это ведь один и тот же ген с СКН. Но маловероятно, что это будут практиковать – состояние того не требует, а риски побочных эффектов (ген ведь чужеродный, и пациенты вынуждены принимать иммуносупрессивную терапию, чтобы сохранить его жизнеспособность) явно превышают преимущества.
Белок – наше все
Печень – создатель белка, необходимого нам для роста и правильной работы организма. Пища, которую мы едим, недостаточна для удовлетворения потребностей организма, поэтому печень строит нужные нам белки самостоятельно.
Синтез белка происходит во всех клетках организма посредством транскрипции, а затем трансляции. Транскрипция ДНК – это процесс, при котором генетическая информация, содержащаяся в ДНК, переписывается в информационную РНК (мРНК) с помощью РНК-полимеразы. Затем эта мРНК выходит из ядра, где она действует как основа для трансляции – процесса, при котором генетический код, содержащийся в молекуле матричной РНК (мРНК), расшифровывается с образованием определенной последовательности аминокислот в полипептидной цепи.