Регуляция обмена гормонов сложна и основана на нескольких параметрах, включая продукцию и деградацию, активацию и инактивацию и пропорцию между свободными и связанными циркулирующими стероидными соединениями.
Печень, будучи центральным органом обмена, играет решающую роль в гомеостазе стероидных гормонов и устранении их токсических метаболитов.
В обмене гормонов печень использует ферменты цитохромов Р450 (CYP), которые отвечают за метаболизм многих лекарств и липофильных соединений. CYP3A4, CYP19, CYP2C2B1 и CYP2C11 представляют собой CYP печени, которые принимают участие в гидроксилировании стероидных гормонов. CYP3A4 гидроксилазирует несколько стероидов, таких как кортизол, андростендион, тестостерон и прогестерон. CYP19 (ароматаза) превращает андрогены в эстрогены. А CYP2C11 и CYP2B1 регулируют гидроксилирование тестостерона.
Дополнительным путем выведения продуктов обмена гормонов в печени служит все тот же процесс конъюгации, осуществляемый специфическими ферментами печени, такими как сульфотрансферазы и УДФГТ.
Гормоны липофильны, поэтому при секреции в кровоток они должны быть связаны с белками-носителями, такими как глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), глобулин, связывающий кортикостероиды (ГСК), и, в меньшей степени, с альбумином, которые облегчают их транспортировку с током крови до органов-мишеней. Именно печень производит эти белки. Белки, связывающие стероидные гормоны, играют основную роль в гормональной регуляции. Несколько факторов регулируют экспрессию этих белков в печени, включая метаболические и гормональные факторы, такие как глюкоза, гормоны щитовидной железы и другие факторы, например ядерный фактор гепатоцитов – 4α (ЯФГ-4α) и рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором гамма (PPAR-γ или PPARG). В совокупности эти данные указывают на то, что печень выступает центральным регулятором биодоступности стероидных гормонов.
Глюкокортикоиды (ГК) – это жизненно важные эндокринные регуляторы гомеостаза и адаптации к изменениям окружающей среды. Они широко используются в клинической практике как мощное противовоспалительное и иммунодепрессивное средство. Яркий представитель – преднизолон.
Кортизол, основной глюкокортикоид, производимый нашим организмом, секретируется корой надпочечников. Он играет важную роль во время стресса и тяжелых заболеваний, главным образом за счет увеличения сердечного выброса и тонуса сосудов, а также уменьшения выброса провоспалительных цитокинов. Уровни кортизола находятся под контролем оси гипоталамус – гипофиз – надпочечники (ГГН) с помощью адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ). Около 80 % циркулирующего кортизола синтезируется в основном из холестерина ЛПВП, секретируемых печенью, а значит, при тяжелой недостаточности холестерина ЛПНП из-за ферментативных метаболических ошибок или приобретенных нарушений обмена может быть нарушена выработка кортизола. Именно поэтому пациенты с циррозом могут страдать от надпочечниковой недостаточности – состояния, при котором надпочечники неспособны синтезировать адекватное количество кортизола.
Также имеются данные о том, что пациенты с прогрессирующей неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), по-видимому, имеют хроническую активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, приводящую к состоянию субклинического гиперкортицизма. Точно так же пациенты с повышенным уровнем ГК, как при синдроме Кушинга, склонны к развитию НАЖБП, из-за чего предполагается двунаправленная связь между печенью и надпочечниками.
Минералокортикоиды – это гормоны, синтезируемые корой надпочечников, влияющие на солевой и водный баланс. Среди минералокортикоидов ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) выступает основной гормональной системой, отвечающей за регуляцию сердечно-сосудистой, почечной и надпочечниковой функций, а также за поддержание артериального давления и электролитного баланса. Гепатоциты синтезируют ангиотензиноген (АГТ), который высвобождается в кровоток и трансформируется в ангиотензин I, а затем в ангиотензин II (АНГ II), главный эффектор этой системы. Значительные биологические действия AНГ II опосредованы с помощью рецепторов ангиотензина типа 1 и 2 – они могут вызывать вазоконстрикцию (сужение сосудов) и высвобождение альдостерона, что способствует реабсорбции натрия и воды.