Ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет важную роль не только в сосудистой системе, но и в различных органах, в том числе печени. РААС участвует в различных патологиях печени. Считается, что у пациентов с гиперальдостеронизмом (состоянием, при котором наблюдается чрезмерная секреция альдостерона) может формироваться НАЖБП. АНГ II может играть роль в развитии портальной гипертензии при циррозе печени, вызывая окислительный стресс, воспаление и формирование фиброза путем экспрессии генов трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) и коллагена. Вот почему у пациентов с НАЖБП препаратами выбора для лечения артериальной гипертензии служат блокаторы рецепторов АНГ II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
Мужские и женские половые гормоны регулируют обмен липидов и глюкозы в печени. Наиболее важная биологически значимая форма эстрогенов у человека – 17β-эстрадиол (Е2).
Основные циркулирующие андрогены включают дегидроэпиандростерон, андростендион, тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ) (расположены в порядке убывания циркулирующих концентраций). Только тестостерон и ДГТ связываются с андрогеновыми рецепторами (АР), тогда как остальные считаются проандрогенами. В клетках-мишенях тестостерон преобразуется в активный андроген ДГТ с помощью 5α-редуктазы или, что представляет ключевой момент в развитии патологии, в женский половой гормон Е2 с помощью ароматазы.
Механизмы действия эстрогенов в организме сложны, поскольку они действуют через несколько различных подтипов рецепторов эстрогена. Эстрогены способствуют хранению глюкозы в печени за счет увеличения переносчиков глюкозы и синтеза гликогена и подавляют выработку глюкозы в печени за счет снижения глюконеогенеза.
Эстрогены также активно участвуют в поддержании баланса липидов и холестерина и защищают от накопления липидов в печени путем подавления липогенеза, поглощения липидов и синтеза холестерина, стимулирования липолиза и удаления холестерина. Интересно, что эстрогены увеличивают как синтез, так и секрецию холестерина.
Исследования на мужчинах показали связь между стеатозом печени и уровнем тестостерона в сыворотке. Интересно, что АР в ткани печени мужчин играют критическую роль в поддержании метаболизма липидов, тогда как для женщин это не настолько важно. Однако тестостерон может также участвовать в отложении липидов в печени, независимо от классического АР, регулируя активность нескольких критических липогенных ферментов.
Андрогены регулируют гомеостаз глюкозы в печени по-разному, в зависимости от пола – в то время как у мужчин высокий уровень тестостерона способствует обмену глюкозы в печени, у женщин он замедляет этот процесс. Несколько исследований показали, что низкий уровень тестостерона у женщин независимо предсказывает более позднее развитие диабета 2-го типа или метаболического синдрома. Тем временем у мужчин с диабетом уровень тестостерона ниже, чем без него. Лечение тестостероном у мужчин с гипогонадизмом связано со значительным снижением уровня глюкозы в плазме, жировой массы и триглицеридов, а также уровня ЛПНП за счет увеличения поглощения печенью.
Женщины имеют более низкий базальный уровень андрогенов по сравнению с мужчинами, и потому повышенный уровень может влиять на их обмен веществ. Роль андрогенов у женщин точно не установлена, но многие исследования указывают на то, что гиперандрогенизм у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) увеличивает риск развития НАЖБП.
Риск развития НАЖБП у женщин с СПКЯ – явление самостоятельное и, вероятно, мало зависит от наличия ожирения или резистентности к инсулину.
Нарушение функции печени, проявляющееся изменением регуляции ее метаболического гомеостаза, может привести к развитию опухоли в этом органе. Известно, что более высокие уровни передачи сигналов андрогенов, отражаемые более высокими уровнями тестостерона, увеличивают риск гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) при хроническом гепатите В. А длительное использование анаболических андрогенных стероидов может вызывать как доброкачественные, так и злокачественные опухоли.
Как у мужчин, так и у женщин Е2 образуется в результате ароматизации тестостерона. E2 выполняет свои функции, связываясь как с ядерными (ER: ER-α и ER-β), так и с мембранными рецепторами эстрогена. В то время как у женщин в пременопаузе E2 в основном вырабатывается из холестерина в яичниках (концентрация в это время примерно в 5 раз выше, чем у мужчин), в постменопаузе он преимущественно преобразуется из тестостерона под действием ароматазы в периферических тканях, таких как жировая ткань, надпочечники, кости, эндотелий сосудов и гладкие мышцы (при этом концентрация аналогична таковой у мужчин).