Результат генетического теста у человека с синдромом Жильбера выглядит как 7(ТА)/7(ТА) вместо обычного 6(ТА)/6(ТА). В результате активность фермента УГТ1A1, отвечающего за связывание непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой, снижается до уровня, равного 10–35 % от нормы.
А ЕСЛИ ПРОСТЫМИ СЛОВАМИ?
Представим платный участок на автомобильном шоссе. Для проезда машин установлены семь пропускных пунктов. Работают в полную силу только пять, а два филонят, тогда как количество желающих проехать автомобилей соответствует семи пропускным пунктам. Все это создает автомобильную пробку. Вот так и непрямой билирубин, желающий «проехать» через гепатоцит, вынужден «стоять в пробке» в связи с генетической «ленью» ферментов УГТ1A1.
ВАЖНО! Гепатоциты при синдроме Жильбера полноценные, не наблюдается гибели клеток, то есть нет и рисков гепатита, цирроза и прочих болезней печени, что не может не радовать. Однако нередко возникает желание поддержать печень (ведь билирубин не в норме!) приемом гепатопротекторов. И что? И ничего. Традиционные гепатопротекторы неспособны что-либо сделать с «ленивыми» ферментами. Ускорить работу УГТ1A1 могут лишь индукторы микросомальных ферментов – например, седативное и противосудорожное средство фенобарбитал. Загвоздка в том, что после окончания приема препарата уровень билирубина возвращается к уровню «автомобильной пробки». Важно обратить внимание на профиль безопасности фенобарбитала – часто развиваются сонливость, снижение артериального давления, возможно развитие зависимости и синдрома отмены, а также реального лекарственного повреждения печени (оценка вероятности гепатотоксичности – класс В). С учетом исходной доброкачественности синдрома Жильбера, согласитесь, фенобарбитал так себе помощник – его использование может быть оправдано только при очень высоких уровнях непрямого билирубина.
Мутация промотора необходима, но недостаточна для возникновения гипербилирубинемии – популяционные исследования показывают, что только 40 % гомозигот A(TA)7TAA имеют желтуху. Для биохимического или клинического проявления желтухи, возможно, необходимы дополнительные факторы, такие как легкий гемолиз (встречается у 50 % пациентов с синдромом Жильбера), дизэритропоэз, дополнительные нарушения захвата билирубина или, возможно, другие мутации. Также у людей, гетерозиготных по мутации, значения билирубина в сыворотке могут быть выше, чем в среднем в популяции.
Прогноз благоприятный, но, как всегда, есть нюансы. В связи с тем, что в желчи людей с синдромом Жильбера существенно повышено содержание монодиглюкуронид билирубина (> 20 % вместо нормы 7 %), повышаются в 2–3 раза риски желчекаменной болезни (ЖКБ), особенно при дополнительном гемолизе и стимуляции выведения непрямого билирубина без конъюнкции при помощи УФ-лучей. Да, вот почему людям с синдромом Жильбера (СЖ) не стоит активно загорать на солнце – это может повысить риски ЖКБ.
Еще один важный нюанс – безопасность использования различных лекарственных средств, которые в своем метаболизме, как и билирубин, нуждаются в конъюгации с глюкуроновой кислотой или ингибируют (подавляют) и без того «ленивые» ферменты УГТ1A1. Это потенциально может приводить не только к более высокому уровню билирубина, но и к тому, что лекарство, ожидающее глюкуронидации, тоже будет «стоять в пробке», что может сопровождаться развитием его токсических эффектов (хоть это и встречается довольно редко). Примером подобных лекарственных средств служат ментол, бензоат эстрадиола, этинилэстрадиол, ламотриджин, толбутамид, рифамицин, ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные препараты, статины и гемфиброзил, ингибиторы протеазы ВИЧ, иринотекан.
Синдром Жильбера – эволюционное преимущество?
Сегодня ученые позволяют нам взглянуть на синдром Жильбера по-другому. В различных крупных исследованиях было доказано, что люди с этим синдромом и умеренным транзиторным повышением непрямого билирубина живут дольше, реже имеют значимый атеросклероз, страдают от таких сердечно-сосудистых явлений, как инсульт и инфаркт, и страдают онкологическими заболеваниями (такими как лимфома Ходжкина, рак эндометрия). По некоторым данным, увеличение непрямого билирубина на 1 мкмоль/л сыворотки снижает сердечно-сосудистые риски на 6,5 %.
Билирубин действует как антиоксидант in vitro и in vivo. Было показано, что этот эффект подавляет окисление липидов и липопротеинов, особенно ЛПНП. Билирубин также обладает некоторыми противовоспалительными свойствами, которые могут ингибировать фактор некроза опухоли-а (ФНО-a), молекулу адгезии сосудистых клеток – 1 (VCAM-1) и молекулу межклеточной адгезии – 1 (ICAM-1). Билирубин может также действовать как антитромботическое средство, снижая окислительную гиперреактивность тромбоцитов, тем самым уменьшая атеротромбозы.