Третий важный источник информации, подтверждающий нашу стратегию, - это данные исследований "Всадников" на людях: сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания, рак, болезнь Альцгеймера и связанные с ней нейродегенеративные состояния, а также диабет 2-го типа и связанные с ним нарушения обмена веществ. Как начинаются эти заболевания? Как они прогрессируют? Какие факторы риска способствуют их возникновению или подпитывают их? Какие факторы лежат в их основе? Каковы передовые методы лечения людей с "продвинутой" формой заболевания и что они говорят нам о разработке стратегии профилактики? Мы хотим знать каждое из этих заболеваний изнутри и снаружи, понять их слабости и уязвимости, как Али внимательно изучал Формана перед их поединком.
В-четвертых, мы рассмотрим молекулярные и механистические открытия, полученные в результате изучения старения как на людях, так и на животных моделях. Мы узнали огромное количество информации о клеточных изменениях, которые происходят в процессе старения и при конкретных заболеваниях. На основе этого мы также разработали некоторые идеи о том, как манипулировать этими изменениями с помощью экзогенных молекул (например, лекарств) или поведенческих изменений (например, физических упражнений).
Последним источником информации для нас является очень умный метод анализа, называемый менделевской рандомизацией, или сокращенно МР. МР помогает преодолеть разрыв между рандомизированными контролируемыми испытаниями, которые могут установить причинно-следственные связи, и чистой эпидемиологией, которая часто не может этого сделать. Мы поговорим об эпидемиологии более подробно позже, но хотя она оказалась полезной в определенных ситуациях, таких как определение связи между курением и раком легких, она оказалась менее полезной в более сложных сценариях. Менделевская рандомизация помогает выявить причинно-следственные связи между модифицируемыми факторами риска (например, холестерином ЛПНП) и интересующим нас результатом (например, раком) в ситуациях, когда невозможно провести реальные рандомизированные эксперименты. Это достигается за счет того, что рандомизацией занимается природа. Рассматривая случайные вариации соответствующих генов и сравнивая их с наблюдаемыми результатами, метод устраняет многие из предубеждений и факторов, ограничивающих полезность чистой эпидемиологии.
Например, некоторые эпидемиологические исследования указывают на обратную зависимость между уровнем холестерина ЛПНП и риском развития рака. То есть люди с более низким уровнем холестерина ЛПНП, по-видимому, имеют более высокий риск развития рака. Но является ли эта связь причинно-следственной? Это сложный, но важный вопрос. Если это так, то это означает, что снижение уровня холестерина ЛПНП, например, с помощью статинов, повышает риск развития рака, что, очевидно, является плохой новостью. Эпидемиология не позволяет определить направление причинно-следственной связи, поэтому мы обращаемся к магнитно-резонансной томографии.
С помощью MR мы можем изучить генетические вариации, которые приводят к низкому, среднему и высокому уровню холестерина ЛПНП. Эти гены встречаются в случайном порядке, поэтому они служат аналогом случайного естественного эксперимента. Изучая связь между полученным уровнем холестерина ЛПНП и заболеваемостью раком , мы можем ответить на этот вопрос без обычных факторов, мешающих традиционной эпидемиологии. И вот, оказывается, что низкий уровень холестерина ЛПНП не вызывает рак и не повышает его риск. Если мы используем ту же методику для изучения влияния уровня ЛПНП на сердечно-сосудистые заболевания (наша зависимая переменная), то окажется, что повышенный уровень холестерина ЛПНП причинно связан с развитием сердечно-сосудистых заболеваний (о чем мы поговорим в главе 7).