Прославленный воевода принадлежал к роду тверских князей, к младшей ветви Микулинских — Пунковым (полное имя полководца — Семен Иванович Пунков-Микулинский). Родился он в 1509 или 1510 г. Его отец так и не дослужился до боярского чина. Семен Иванович впервые известен по воеводским спискам с 1533 г. — командовал передовым полком рати, противостоявшей крымским татарам. Уже в 1534 г., будучи воеводой под Рязанью, он отличился, атаковав с небольшими силами грабившие окрестности города татарские отряды на р. Проне. Воины князя перебили и взяли в плен немало врагов, 53 из них отправили в Москву как свидетельство победы.
Осенью 1539 г. Микулинский добился бескровного успеха, двинувшись из-под Рязани в «Каширские места» наперерез крымскому «царевичу» Имину. Тот предпочел отступить, даже не взяв «полона». Вскоре молодого воеводу ставят во главе трехполковой рати на Рязани, а кроме того, значительно повышается его общественный статус, поскольку он становится богатым наследником своего старшего родственника, Василия Андреевича Микулинского, в его владение переходит Микулин и соответствующий княжеский титул.
В августе 1541 г. Семен Иванович стоял первым воеводой в Зарайске — городе, игравшем важную роль в защите южных рубежей, которые пересекла крымская орда Сагиб-Гирея. Основные силы под командованием кн. Д. Ф. Вельского в район Ростиславля, к переправам через Оку, главную преграду на пути степняков, не успевали, и удар на себя принял передовой полк кн. И. И. Пронского-Турунтая. Доблестно сражаясь, он отбил немало вражеских атак, и когда татары наконец начали теснить русских воинов, подоспели наконец отряды Микулинского и кн. В. С. Оболенского-Серебряного, которые и спасли положение. Вскоре стали подходить из состава большого полка ратники И. М. Шуйского, А. М. Курбского, появился наконец и сам Вельский. Подошла тяжелая русская артиллерия. Татарам пришлось спешно покинуть берега Оки, бросив обоз и пушки. «Царевич» Имин решил напоследок пограбить «Одоевские места», но здесь ему нанес контрудар кн. В. И. Воротынский. В итоге враги просто бежали.
Раздосадованный полной неудачей похода Сагиб-Гирей решил захватить Пронск, чтобы иметь в активе хоть какой-то успех. Однако гарнизон и население, возглавляемые местным воеводой Василием Жулебиным и рязанским боярином Александром Кобяковым, доблестно встретили врага и отразили все его атаки. Семеро детей боярских из отряда Микулинского принесли весть о приближении подмоги, что укрепило дух защитников города. Когда же об этом узнал и сам хан, он в страхе отступил от города, не зная, очевидно, что людей у Микулинского совсем немного — о том, что основные силы русских в преследовании не участвовали, у него сведений не было. В Москве шумно отпраздновали победу, юный царь Иван IV пожаловал отличившихся собольими шубами, кубками и иными дарами.
Воевода. Художник С. Кириллов
Не менее жарким оказалось и лето 1542 г. — крупные силы крымцев напали на окрестности Рязани, а затем подступили к Зарайску. Гарнизон города отбил их атаки, и они бросились грабить «Рязанские места», но тут в погоню за ними устремился с передовым полком из Рязани Микулинский, из Тулы, Одоева, Серпухова по пятам врага шли отряды легкой конницы. Неприятеля настигли на том самом Куликовом поле, где в 1380 г. потерпел поражение Мамай. И на этот раз русские разгромили татар, которые бежали, побросав добычу.
Новым «фронтом», где теперь предстояло отличиться Микулинскому, был казанский. В апреле 1545 г. он отправился с тремя полками судовой рати из Нижнего Новгорода под Казань. Из Вятки туда же двинулись войска кн. В. С. Оболенского-Серебряного. Войска Микулинского и Серебряного сошлись у Казани, соблюдая, что и в более поздние времена случалось нечаста, идеальную точность — в один день и чуть ли не в один час. Окрестности Казани подверглись разорению, множество татар было убито и взято в плен, среди схваченных воинами Микулинского оказался знатный человек Муртова-мурза; отряд детей боярских опустошил неприятельские земли по Свияге.
В феврале 1547 г. вторым воеводой большого полка в составе рати А. Б. Горбатого-Шуйского Семен Иванович отправился в земли «черемисы» (коренное население земель вокруг Казани) — «горная черемиса» «била челом» новоиспеченному царю, обещая служить ему и прося послать против Казани войско, которому гарантировалась всяческая помощь. Поход прошел удачно. Земли врага были разорены до самого устья Свияги.