Таким образом, Манко приступил к трансформированию захолустного приграничного города в новую королевскую столицу, он создал новый командный центр для борьбы против испанцев. Под руководством Манко Вилькабамба вскоре превратилась в штаб-квартиру национального сопротивления против наглых захватчиков. Из своей новой столицы Манко начал рассылать сообщения в южном, северном и западном направлениях. Он говорил своим последователям: «Сопротивляйтесь, испанцы не виракочи, а простые смертные, убивайте их и присоединяйтесь к моей борьбе против них».
Хотя Франсиско Писарро получал значительные подкрепления из-за границы, испанцы тем не менее контролировали лишь горстку городов: Кито, Тумбес, Сан-Мигель, Трухильо и Кахамарку на севере; Хауху и Лиму в центральной части; и Куско на юге. Обширные области, в особенности сельская местность, вся южная половина империи, протянувшаяся от озера Титикака до середины современной территории Чили, и почти вся восточная область Антисуйю находились вне зоны испанского контроля. К 1538 г., через шесть лет после пленения Атауальпы, общая численность испанцев в Перу достигала не более 2000 человек — в их числе было примерно 100 женщин. К тому же большая часть испанцев была сконцентрирована в Куско и Лиме. Общая же численность туземцев в стране, ныне известной как Перу, продолжала насчитывать по меньшей мере 5 000 000 человек.
В современной военной теории существует такое положение: для того чтобы осуществлять адекватный контроль завоеванной территории, на 1000 местных жителей должно приходиться от 10 до 20 солдат оккупационной армии. Для того чтобы управлять 5 миллионами жителей этой части Тавантинсуйю, испанцам требовалось от 50 000 до 100 000 воинов. Даже с учетом помощи со стороны Паулью Инки численность испанских войск многократно уступала численности войск противника, так что неудивительно, что испанцы редко совершали вылазки в сельскую местность. Они предпочитали жить в городах, где концентрировались их боевые силы, то есть фактически выполняли роль военных гарнизонов. Именно эту слабую сторону противника — недостаточное испанское присутствие в сельской местности при повышенной его концентрации в нескольких городах — и намеревался использовать Манко Инка.
Когда до Вилькабамбы дошло известие о смерти Диего де Альмагро, решимость Манко Инки только окрепла. Одно время он надеялся на то, что между испанцами начнется гражданская война, и они уничтожат друг друга. Но когда Альмагро погиб, Манко перестал лелеять подобные надежды; он теперь понял, что может рассчитывать только на свои собственные ресурсы. На севере его родственник Илла Тупак, один из высокопоставленных полководцев, который принимал участие в восстании 1536 г., продолжал командовать местным войском и оставался верным Манко Инке. Манко отдал генералу Тупаку распоряжение возобновить восстание. Вскорости Тупак поднял на восстание племена, обитавшие на севере области Уануко, в верховьях реки Мараньон, и повел их вниз по склонам Анд к прибрежному городу Трухильо. Этот отряд убивал всех встречавшихся на его пути испанцев, африканских рабов и примкнувших к конкистадорам индейцев.
Сам Манко вернулся в Анды и, пройдя на север от города Куско, стал лично организовывать повстанческие отряды. Небольшие мобильные группы повстанцев начали устраивать засады на испанских энкомендеро, торговцев и прочих путников, которым случалось появляться на главной инкской дороге, шедшей над Куско. По словам летописца Сьесы де Леона, Манко начал практиковать в отношении испанцев настоящий террор:
«Король Манко Инка… обосновался в горной крепости [Антисуйю] вместе с орехонами и полководцами, уже имевшими опыт ведения войны с испанцами. И когда… торговцы из Лимы и других областей везли свои товары в Куско, индейцы атаковали их и, забрав товары, либо убивали их владельцев, либо уводили их с собой… По возвращении в… [Антисуйю] индейцы подвергали христиан пыткам в присутствии женщин своего племени, так мстя за те страдания, которые туземцы претерпели от конкистадоров… Индейцы засовывали пленникам палки в задний проход, пока те не выходили у них изо рта. Сообщения об этом вызывали такой панический страх, что многие испанцы, которых понуждали в дорогу личные или даже государственные дела, не отваживались отправляться в путь без оружия и охраны».