Особенно активно Потемкин посещал Духовно-гражданскую комиссию в мае — июне 1768 г., присутствуя почти на каждом заседании. Пропустив 1-е собрание, будучи «на карауле», Потемкин прибыл 28 мая на 2-е заседание в 9 часов 15 минут. В этот день члены комиссии занялись разработкой регламента заседаний, согласившись собираться по вторникам и четвергам, «потом разсуждали, каким образом наилутче приступить Духовно-гражданской комиссии ко исправлению наложенной на нее должности и поставить наиудобнейшей порядок общим своим упражнением и особыми трудами каждого члена, чего ради согласно положено, чтоб прочесть прежде обряд, …наставление, а после того общее для всех комиссий начертание и, наконец, Большой наказ, замечая при том все те пункты и статьи, которые прямо принадлежат до сведения Духовно-гражданской комиссии, дабы выписав единожды все до ея упражнения касающияся правила, иметь всегда пред глазами своими, как для сбережения времени в приискании приличных статей, кое туне потерено быть может, а наипаче ради избежания могущих от забвения последовать погрешностей и ошибок». В ходе заседания был прочитан обряд до 9-го пункта и наставление до 5-го пункта.
Утвердив план работы, комиссия приступила к его осуществлению. Уже на 3-м заседании, 29 мая, члены комиссии при обсуждении наставления оказались в затруднительном положении: входит ли в их компетенцию вопрос о бракосочетании «иноверцов» с русскими? Являясь опекуном «иноверцов», Потемкин и вместе с ним депутат от Судиславского дворянства Василий Баскаков отправились в Дирекционную комиссию, чтобы испросить ее мнение. Вернувшись, они объявили, что решение о том, «каких вер представители могут вступать в союз с русскими», принадлежит к ведению Комиссии о разных установлениях, а все остальное касается до Духовно-гражданской комиссии. 3 июня состоялось 6-е заседание, на нем рассуждали о том, что ни в начертании, ни в наставлении нет точного упоминания о предполагаемых наказаниях за преступления для духовных лиц. Как и в предыдущем случае, Потемкин и Баскаков были отправлены в Дирекционную комиссию, чтобы затребовать от нее словесного наставления, принадлежит ли этот вопрос к их ведению, а также о том, «каким образом с Синодом сношения и советования держать». Надо полагать, что в данном случае должность Потемкина в Синоде позволила ему проявить свою компетентность в этих вопросах. Постепенно работа в комиссии усложнялась, и для рассмотрения некоторых вопросов 10 июня 1768 г. из Дирекционной комиссии были получены затребованные ранее книги: «Кормчая, Духовный регламент и выписка о расколах».
После продолжительного отсутствия на заседаниях комиссии Потемкин появился 19 августа 1768 г. и участвовал в обсуждении вопросов, требовавших применения классического церковного законодательства (Кормчей книги), а 26 августа, на 33-м заседании, присутствовал депутатский маршал и беседовал о «разных сумнительствах, о коих Духовно-гражданская комиссия, выписав, представить намерена Дирекционной комиссии для испрошения себе на оныя поставления». К сожалению, «Дневные записки» не фиксировали участие тех или иных членов в обсуждении и рассмотрении вопросов, но позволим себе предположить, что Потемкин мог высказываться со знанием дела, используя полученные сведения и опыт заседаний в Синоде.
Осенью 1768 г., уже после своего пожалования в действительные камергеры по случаю годовщины коронации Екатерины II (22 сентября) и после объявления Турцией войны (25 сентября), Потемкин принял участие еще в трех заседаниях Духовно-гражданской комиссии (30-й, 37-й и 49-й). На них продолжалось чтение Большого наказа, правил из Кормчей, в частности решений «Карфагенского собора», экстрактов старых законов и выписок «по материям» из наказов городских жителей, обсуждались вопросы о браках христиан с «иноверцами», о причинах, побуждавших «простолюдинов» к разным суевериям и расколам, и о средствах, удобных к удержанию их от этого. Располагавший высоким статусом государственного чиновника — второго человека в Синоде, Потемкин не мог не быть ключевой фигурой во всех этих дискуссиях. Суть обсуждаемых вопросов сводилась к взаимоотношениям церкви и государства, в развитии которых можно выделить три периода: