Ливония же продолжала вести агрессивную политику в отношении Русского государства. Еще в началеXVI века, в 1501 году, магистр Ливонского ордена Вальтер фон Платтенберг предпринял попытку вторжения в русские земли, но был разбит, а русские войска вошли в Ливонию. В 1502 году Платтенберг напал на Псков, скоординировав свои действия с военными действиями литовского князя Александра против Московского государства. Но и на сей раз русские войска разбили войска Платтенберга. После этого было заключено перемирие, неоднократно возобновлявшееся. По договору 1554 года между Русским государством и Ливонией последняя не должна была вступать в союз с Литвой и Польшей, а также обязывалась уплачивать Руси подать с Тартуского епископства. По договору русским купцам обеспечивалась свободная торговля в Ливонии и свободный провоз товаров через нее. Иностранцам и русским ливонские власти были обязаны предоставить право свободного провоза в русские земли и обратно.
Однако, как отмечается во «Всемирной истории», «и в это время Ливония продолжала участвовать в экономической блокаде против Русского государства, которую осуществляли Литва, Польша и Швеция. Орден, епископства и города Ливонии всячески препятствовали развитию внешней торговли и расширению дипломатических связей Русского государства со странами Западной Европы. Они не допускали проезда в Москву нанятых за границей мастеров, в особенности знатоков военного дела. Назревала борьба России против Ливонии за выход к Балтийскому морю».
В это время Ливонский орден потерпел поражение в ходе продолжительного вооруженного конфликта с рижским архиепископом, которого поддерживала Польша. По мирному договору 1557 года рижский архиепископ был восстановлен в своих правах, а орден заключил договор с Польшей и Литвой о союзе. Между тем заключение такого союза было нарушением договора 1554 года между Россией и Ливонией. В 1558 году между двумя государствами началась война. В первые же дни войны русские войска взяли Нарву, Дерпт (Тарту, или Юрьев), дошли до Ревеля (Таллина) и, по словам Скрынникова, «подвергли страшному разгрому Южную Ливонию».
Однако, как отмечал Скрынников, «успехи русского оружия могли быть еще более значительными, если бы не раздор в высших правите чьственных сферах, который привел к страшной неразберихе и сделал невозможным проведение единой согласованной внешнеполитической программы. Вместо того чтобы продолжать успешно начатое наступление против Ливонии, московское правительство, по настоянию Адашева, предоставило ордену перемирие с мая по ноябрь 1559 года… Ливонские рыцари использовали перемирие, предоставленное им Москвой, для сбора военных сил. За месяц до истечения срока перемирия орденские отряды появились в окрестностях Юрьева и нанесли поражение разрозненным русским отрядам».
А 31 августа 1559 года магистр ордена Кеттлер подписал договор, по которому, как сказано в «Истории Литовской ССР», он «отдавал весь свой орден со всеми владениями под покровительство Жигимонта-Августа. Возмещая военные расходы, магистр передавал ему 5 замков, оставляя за собой право по окончании войны выкупить их за 600 тысяч злотых или в случае мирного исхода получить их обратно без выкупа. Со своей стороны Жигимонт-Ав-густ обязался отправить послов к царю с требованием прекратить военные действия и вернуть занятые территории. В случае отказа царя литовские войска становились на защиту ордена. Дипломатические попытки потерпели неудачу, и Be никое княжество Литовское вступило в войну из-за Ливонии».
В 1560 году наступление русских войск в Ливонии возобновилось. Был взят Маринебург (Алуксне). Как писал Скрынников, «царские воеводы разгромили отборное рыцарское войско под Эрмесом и заняли резиденцию магистра — замок Феллин. Победителям досталась почти вся орденская артиллерия. Военные силы Ливонии были сокрушены. По всей Эстонии крестьяне восстали против немецких баронов».
Как отмечалось во «Всемирной истории», «эстонский и латышский народы, видевшие в русских своих союзников и защитников в борьбе против ненавистных угнетателей, выступали в начальный период Ливонской войны с оружием в руках против своих немецких господ, оказывали помощь и содействовали русским войскам. Осенью 1560 года эстонские крестьяне подняли против немецких феодалов восстание, которое приняло значительные размеры и потребовало немалых усилий для его подавления».
Однако, как отмечал Скрынников, «Адашев и его товарищи не использовали благоприятной обстановки, опасаясь удара со стороны находившихся под Ригой литовских войск. После неудачной осады небольшого замка Пайды (Вейсенштейна) наступление русских войск приостановилось».
Поражениями ордена воспользовались Дания и Швеция. Дания захватила Сааремаа-Ляанемааское епископство, а Швеция овладела Таллином и стала расширять свою власть в Северной Эстонии.
Стараясь предотвратить создание широкой антирусской коалиции, правительство Ивана Грозного заключило союзный договор с Данией и 20-летнее перемирие со Швецией.
В 1561 году магистр Ливонского ордена стал вассалом польского короля, а в 1562 году орден прекратил свое существование. Возглавил Курляндское герцогство магистр ликвидированного ордена Кеттлер, потомки которого продолжали им управлять, хотя их права были урезаны так, что это герцогство называли «дворянской республикой». Курляндское герцогство долго оставалось вассалом Польши.
Война переместилась за пределы Ливонии. В первых числах февраля 1563 года русские войска осадили Полоцк и добились его сдачи. Под Полоцком русские подписали перемирие с Литвой.
После заключения перемирия царь Иван, по словам Скрынникова, «вызвал в Москву королевских послов и решительно потребовал от них очищения Ливонии до Двины. Послы отклонили эти требования и выехали на родину. Следом за ними в Литву двинулись царские рати».
Однако в правящих кругах Русского государства не было единства. При этом, как это уже было не раз на протяжении ряда последних столетий, враги царя искали поддержку в Литве. Скрынников писал: «Оттесненная от кормила власти, но все еще не сокрушенная удельно-боярская оппозиция все чаще обращала свои взоры в сторону Литвы… Оттуда ждали помощи те, кто подумывал об устранении царя Ивана. Тревога властей по поводу литовских связей возрастала по мере того, как сражение на русско-литовской границе приобретало все более ожесточенный характер. В конце концов царь заподозрил в измене своего двоюродного брата князя Владимира. Подозрения имели основания. В то самое время, когда царская армия и старицкие удельные полки скрытно двигались к Полоцку, из царской ставки бежал знатный дворянин Борис Хлызнев-Колычев, предупредивший полоцких воевод о намерениях Грозного».
Возможно, что подобным образом литовцы сумели узнать и о военных планах Грозного после взятия им Полоцка и смогли предотвратить соединение двух русских армий, одна из которых шла от Полоцка, а другая — из Смоленска. В битве под Улой 26 января 1564 года литовцы разгромили полоцкую армию. В апреле 1564 года в Литву бежал друг царя князь Андрей Курбский. Осенью 1564 году был совершен набег войск крымского хана Девлет-Гирея, разоривших русские земли.
Воспользовавшись трудностями России, в Москву в 1566 году прибыло посольство Литвы, предложившее разделить Ливонию на основе фактического положения войск. Однако созванный в том же году Земский собор предложил царю вести войну «до победного конца».
Готовясь к новым боям, Литва пошла на Люблинскую унию с Польшей, следствием которой было создание в 1569 году единого государства — Речи Посполитой. В том же году турецкая армия совершила поход под Астрахань, а в 1571 году Девлет-Гирей совершил набег на Москву.
Несмотря на все эти неблагоприятные события, Русское государство вскоре возобновило наступление в Ливонии. Новым врагом России с 1570 года стала Швеция. Поддержав брата датского короля Магнуса, поставленного русскими во главе созданного ими в Ливонии «королевства», войска Ивана Грозного и Магнуса взяли 1 января 1573 года опорный пункт шведов в Прибалтике — Пайду (Вейсенштейн), затем — Пернов (Пярну). К 1576 году Россия овладела всем прибалтийским побережьем, за исключением Ревеля и Риги. Одновременно правительство Ивана Грозного вело переговоры с императором Австрии Максимиллианом о ликвидации Люблинской унии и расчленении Речи Посполитой. Зимой 1575/76 года в Москву прибыло австрийское посольство. Однако Максимиллиан отказался признать права России на Прибалтику.