В Риме от Папы Юлия II Рафаэль получил заказ на роспись папских апартаментов в Ватиканском дворце — так называемых станцев. Именно этот период оказался поворотным в его жизни. Работы, выполненные по заказу Папы Юлия и сменившего его на этом посту Льва X, поставили имя живописца в один ряд с величайшими мастерами поколения.
Фрески для Ватиканского дворца были созданы в период с 1509 по 1517 Полотна Рафаэля разительно отличаются от подобных произведений других мастеров, прежде всего, своей масштабностью. Если раньше на одной стене располагалось несколько небольших композиций, то Рафаэль на каждой стене изобразил отдельное монументальное произведение. По проекту мастера фрески были дополнены разнообразными декоративными элементами: потолки украшены искусственным мрамором и позолотой, а пол расписан причудливым узором. Расставленные по своим местам и умело скомпонованные декоративные украшения создали ощущение гармонии, порядка и земного равновесия. Согласно заказу Папы, все фрески были объединены общей темой: прославлением католической церкви и ее главы — римского первосвященника. Наряду с аллегорическими и библейскими образами во фресках запечатлены эпизоды из истории папства, а в композиции введены изображения Юлия II и его преемника Льва X.
Особый интерес представляют росписи «Станци делла Сеньятуры» (комната печати). Композиции фресок являются выражением четырех областей духовной деятельности человека. Так, «Диспут» представляет богословие, «Афинская школа» — философию, «Парнас» — поэзию, «Мудрость, Умеренность и Сила» — правосудие. Верхнюю часть каждой фрески венчает аллегорическое изображение фигуры, олицетворяющей отдельный вид деятельности. В углах сводов расположены небольшие композиции, близкие по тематике той или иной фреске.
Программа росписи этой станци построена на сочетании библейских и древнегреческих сюжетов. Переплетение мифологических, языческих и светских тем, использованное в украшении папских комнат, свидетельствует об отношении людей эпохи Возрождения к религиозным догмам. Фрески Рафаэля выражали приоритет светского начала над церковно-религиозным.
Однако из всех фресок, выполненных Рафаэлем для папской комнаты, самой совершенной является «Афинская школа», ставшая одним из величайших шедевров в истории живописи. Это произведение является образцом синтеза гуманистических идей Ренессанса и античной культуры. Его название достаточно условно, так как изображенные на нем философы не принадлежали к так называемой Афинской школе и были формально объединены художником. Таким образом, главной идеей фрески становится стремление человека к познанию.
В центре композиции представлены фигуры Аристотеля и Платона. В левой части изображена группа философов, среди которых выделяются Сократ и Алкивиад, последний облачен в шлем и панцирь. Основатель школы циников изображен свободно расположившимся на ступенях в центре группы. На первом плане художник разместил две симметричные группы: слева — с книгой в руках Пифагор, окруженный многочисленными учениками; справа — Эвклид, решающий на грифельной доске геометрическую задачу. За ними — Зороастр и Птолемей, оба держат в руках глобусы.
Внизу правой части, рядом с живописцем Джованни Антонио Содомой из Верчеллио, Рафаэль изобразил самого себя.