10 декабря 1508 года в Камбрее против Венеции был организован грандиозный заговор. Император Максимилиан присоединился к нему, потому что Венеция вывела из-под императорского контроля Горицу, Триест, Порденоне и Фиуме, потому что Венеция игнорировала его императорские права на Верону и Падую, и потому что Венеция отказала ему и его маленькой армии в свободном проходе в Рим для папской коронации, на которую он положил свое сердце. Людовик XII присоединился к Лиге, потому что между Францией и Венецией возникли разногласия по поводу раздела Северной Италии. Фердинанд Испанский присоединился к ней, потому что Венеция настаивала на сохранении Бриндизи, Отранто и других апулийских портов, которые на протяжении веков были частью Неаполитанского королевства, но были захвачены Венецией во время неаполитанских волнений в 1495 году. Юлий присоединился к Лиге (1509), потому что Венеция не только отказалась эвакуировать Романьи, но и не скрывала своего стремления приобрести Феррару - признанную папскую вотчину. Теперь европейские державы планировали поглотить все материковые владения Венеции: Испания должна была вернуть свои города на Адриатике, папа - Романьи, Максимилиан - Падую, Виченцу, Тревизо, Фриули и Верону, Людовик - Бергамо, Брешию, Крему, Кремону и долину реки Адды. Если бы план удался, Италия перестала бы существовать; Франция и Германия дошли бы до По, Испания - почти до Тибра; папские государства оказались бы беспомощно зажаты; венецианский оплот против турок был бы уничтожен. В этом кризисе ни одно итальянское государство не предложило Венеции помощи; она спровоцировала почти всех их своей жадностью; Феррара, обоснованно подозревавшая ее, присоединилась к Лиге. Благородный Гонсало, грубо отставленный Фердинандом, предложил Венеции свои услуги в качестве генерала; сенат не посмел согласиться, поскольку единственная надежда на выживание заключалась в том, чтобы отрывать от Лиги одного союзника за другим.
Венеция заслуживала сочувствия только потому, что в одиночку противостояла огромной силе, и потому, что ее преданные богачи и призванные бедняки с невероятной настойчивостью боролись за пиррову победу. Сенат предложил папе вернуть Фаэнцу и Римини, но разгневанный Юлий ответил на это отлучением от церкви и отправил свои войска отвоевывать города Романьи, пока французское наступление вынуждало Венецию сосредоточить силы в Ломбардии. При Аньяделло французы разбили венецианцев в одном из самых кровопролитных сражений эпохи Возрождения (14 мая 1509 года); в этот день погибло шесть тысяч человек. Отчаявшаяся синьория отозвала оставшиеся войска в Венецию, позволила французам занять всю Ломбардию, эвакуировала Апулию и Романьи, призналась Вероне, Виченце и Падуе, что больше не может их защищать, и предоставила им полную свободу сдаться императору или сопротивляться ему по своему усмотрению. Максимилиан прибыл с самой большой армией - около 36 000 человек, - которую еще не видели в этих краях, и осадил Падую. Окрестные крестьяне доставляли его людям все возможные неприятности; падуанцы сражались с храбростью, свидетельствующей о хорошем управлении, которым они пользовались под властью Венеции. Максимилиан, нетерпеливый и вечно стесненный в средствах, с отвращением удалился в Тироль; Юлий внезапно приказал своим войскам снять осаду; Падуя и Виченца добровольно вернулись под контроль венецианцев. Людовик XII, получив свою долю трофеев, распустил свою армию.
К этому времени Юлий понял, что полная победа Лиги обернется поражением для папства, так как оставит папу на милость северных держав, среди которых уже начала заявлять о себе Реформация. Когда Венеция вновь предложила ему все, что он мог попросить, он, "поклявшись, что никогда не согласится, согласился" (1510). Отвоевав то, что он считал справедливой собственностью Церкви, он мог направить ярость своего духа против французов, которые, контролируя Ломбардию и Тоскану, были теперь неприятными соседями папских государств. В Мирандоле он поклялся никогда не бриться, пока не изгонит французов из Италии; так выросла величественная борода на портрете Рафаэля. Теперь Папа подарил Италии, слишком поздно, волнующий девиз: "Fuori i barbari!" - "Прочь варваров!". В октябре 1511 года он заключил "Лигу Священного союза" с Венецией и Испанией; вскоре он привлек к ней Швейцарию и Англию. К концу января 1512 года Венеция отвоевала Брешию и Бергамо при радостном содействии жителей. Франция держала большую часть своих войск дома, чтобы противостоять возможному вторжению со стороны Англии и Испании.
Один французский отряд остался в Италии, под командованием лихого и любезного юноши двадцати двух лет. Возмущенный бездействием, Гастон де Фуа повел эту армию сначала на помощь осажденной Болонье, затем нанести поражение венецианцам у Изола делла Скала, затем вновь захватить Брешию и, наконец, одержать блестящую, но дорогостоящую победу под Равенной (11 апреля 1512 года). Около 20 000 трупов усеяли поле битвы, а сам Гастон, сражаясь на фронте, получил смертельные раны.