Благотворное влияние Фра Анджелико передалось Алессо Бальдовинетти и Козимо Розелли, а через Алессо - одному из главных живописцев эпохи Возрождения Доменико Гирландайо. Отец Доменико был ювелиром, получившим прозвище Гирландайо за золотые и серебряные гирлянды, которые он мастерил для прелестных голов Флоренции. У этого отца и Бальдовинетти Доменико учился с усердием и рвением; проводил многие часы перед фресками Масаччо в Кармине; неустанно учился искусству перспективы, ракурса, моделирования и композиции; "он рисовал всех, кто проходил мимо мастерской", - говорит Вазари, - "делая необыкновенные сходства" после мимолетного взгляда. Ему едва исполнился двадцать один год, когда ему поручили написать историю Санта-Фины в ее капелле в соборе Сан-Джиминьяно. В тридцать один год (1480) он заслужил звание мастера четырьмя фресками в церкви и трапезной Огниссанти во Флоренции - "Святой Иероним", "Сошествие с креста", "Мадонна делла Мизерикордия" (включающая портрет дарителя, Америго Веспуччи) и "Тайная вечеря", дающая некоторые намеки на Леонардо.
Призванный Сикстом IV в Рим, он написал в Сикстинской капелле картину "Христос, вызывающий Петра и Андрея из сетей", особенно прекрасную на фоне гор, моря и неба. Во время пребывания в Риме он изучал и рисовал арки, бани, колонны, акведуки и амфитеатры древнего города, причем с таким натренированным глазом, что мог сразу, без правил и компаса, уловить справедливые пропорции каждой детали. Флорентийский купец в Риме Франческо Торнабуони, оплакивая умершую жену, поручил Гирландайо написать фрески для ее мемориала в Санта-Мария-сопра-Минерва, и Доменико так преуспел, что Торнабуони отправил его обратно во Флоренцию, вооружив флоринами и письмом, свидетельствующим о его превосходстве. Вскоре синьоры доверили ему украшение Зала дель Оролоджио в своем дворце. В следующие четыре года (1481-5) он написал сцены из жизни святого Франциска в капелле Сассетти в Санта-Тринита. Весь прогресс живописного искусства, за исключением использования масла, воплотился в этих фресках: гармоничная композиция, точная линия, градации света, верность перспективы, реалистичный портрет (Лоренцо, Полициана, Пульчи, Палла Строцци, Франческо Сассетти) и в то же время анджелесская традиция идеальности и благочестия. От почти совершенного алтарного образа "Поклонение пастухов" - всего лишь шаг более глубокого воображения и тонкого изящества к Леонардо и Рафаэлю.
В 1485 году Джованни Торнабуони, глава банка Медичи в Риме, предложил Гирландайо двенадцать сотен дукатов (30 000 долларов) на роспись капеллы в Санта-Мария-Новелла и пообещал еще двести, если работа окажется полностью удовлетворительной. С помощью нескольких учеников, включая Микеланджело, Гирландайо посвятил этой кульминации своей карьеры большую часть последующих пяти лет. На потолке он написал четырех евангелистов; на стенах - святого Франциска, Петра Мученика, Иоанна Крестителя и сцены из жизни Марии и Христа, от Благовещения до великолепной Коронации Девы. Здесь он снова восхищался современными портретами: статная Лодовика Торнабуони, пригодная для роли королевы, дерзкая красавица Джиневра де Бенчи, ученые Фичино, Полициан и Ландино, художники Бальдовинетти, Майнарди и сам Гирландайо. Когда в 1490 году капелла была открыта для публики, все сановники и литераторы Флоренции собрались, чтобы осмотреть картины; реалистичные портреты стали предметом всеобщего обсуждения, а Торнабуони выразил свое полное удовлетворение. В то время он просил Доменико простить ему лишние двести дукатов; художник ответил, что удовлетворение его покровителя для него дороже любого золота.