Как будто для того, чтобы решить этот вопрос, Сикст IV вызвал Боттичелли в Рим (1481) и поручил ему написать три фрески в Сикстинской капелле. Они не относятся к числу его шедевров; он не был настроен на благочестие. Но когда он вернулся во Флоренцию (1485), то увидел, что город охвачен проповедями Савонаролы, и отправился послушать его. Он был глубоко тронут. Он всегда питал склонность к аскетизму, и весь скептицизм, который он мог уловить от Лоренцо, Пульчи и Полициана, затерялся в тайном колодце его юношеской веры. Теперь же пламенный проповедник в Сан-Марко давил на него и Флоренса ужасными последствиями этой веры: Бог позволил оскорбить Себя, подвергнуть бичеванию и распять, чтобы искупить человечество от вины за грех Адама и Евы; только добродетельная жизнь или искреннее покаяние могли снискать благодать от этой жертвы Бога Богу и таким образом избежать вечного ада. Примерно в это время Боттичелли иллюстрировал "Божественную комедию" Данте. Он снова обратил свое искусство на службу религии и вновь рассказал чудесную историю Марии и Христа. Для церкви святого Варнавы он написал мастерскую группу с изображением Девы Марии с различными святыми; она все еще была той нежной и прекрасной девой, которую он рисовал в мастерской Фра Липпо. Вскоре после этого он написал Мадонну с гранатом - Богородица в окружении поющих херувимов, Младенец, держащий в руке плод, чьи бесчисленные семена символизируют распространение христианской веры. В 1490 году он повторил эпопею Божественной Матери в двух картинах: "Благовещение" и "Коронация". Но он уже старел и утратил свежую ясность и изящество своего искусства.
В 1498 году Савонарола был повешен и сожжен. Боттичелли был в ужасе от этого самого громкого убийства эпохи Возрождения. Возможно, именно вскоре после этой трагедии он написал свою сложную символическую картину "Обман". На фоне классических арок и далекого моря три женщины - Мошенничество, Обман, Обманщица - во главе с оборванным мужчиной (Зависть) тащат за волосы обнаженную жертву к трибуналу, где судья с длинными ушами осла, поддерживаемый женщинами, олицетворяющими Подозрительность и Невежество, готовится уступить ярости и жажде крови толпы и осудить падшего человека; А слева Раскаяние, облаченное в черное, с печалью взирает на обнаженную Истину - Венеру Боттичелли, снова облаченную в те же рептильные волосы. Была ли эта жертва предназначена для изображения Савонаролы? Возможно, хотя обнаженная натура могла испугать монаха.
Рождество Христово" в Национальной галерее в Лондоне - последний шедевр Боттичелли, сумбурный, но красочный и в последний раз запечатлевший его ритмическую грацию. Кажется, что все здесь дышит небесным счастьем; дамы Весны возвращаются в образе крылатых ангелов, приветствуют чудесное и спасительное рождение и танцуют на ветвях, подвешенных в пространстве. Но на картине Боттичелли написал по-гречески эти слова, напоминающие о Савонароле и о Средневековье в разгар Ренессанса:
Эту картину я, Алессандро, написал в конце 1500 года, во время бедствий в Италии... во время исполнения одиннадцатой [главы] святого Иоанна, во втором горе Апокалипсиса, в отстранении дьявола на три года с половиной. Позже он будет закован в цепи, согласно двенадцатой главе святого Иоанна, и мы увидим его растерзанным, как на этой картине.