После смерти Лоренцо слабость его сына Пьеро сделала Савонаролу самым влиятельным во Флоренции. С неохотного согласия нового папы, Александра VI, он отделил свой монастырь от Ломбардской конгрегации (доминиканских монастырей), частью которой тот являлся, и на деле стал независимым главой своей монашеской общины. Он реформировал устав, повысил моральный и интеллектуальный уровень монахов, находившихся под его властью. К его пастве присоединялись новые люди, и большинство из 250 членов общины прониклись к нему любовью и верностью, которые поддерживали его во всех испытаниях, кроме последнего. Он стал более смелым в своей критике безнравственности лаиков и духовенства того времени. Унаследовав, пусть и неосознанно, антиклерикальные взгляды вальденсов и еретиков-патаринов, которые все еще таились то тут, то там в Северной Италии и Центральной Европе, он осуждал мирское богатство духовенства, пышность церковных церемоний, "великих прелатов с великолепными митрами из золота и драгоценных камней на головах... с прекрасными копнами и палантинами из парчи"; он противопоставлял это изобилие простоте священников ранней Церкви; у них "было меньше золотых митр и меньше потиров, потому что те немногие, которыми они обладали, разбивались на нужды бедных; тогда как наши прелаты, ради получения потиров, лишают бедных их единственного средства к существованию."10 К этим обличениям он добавил пророчества об обреченности. Он предсказал, что Лоренцо и Иннокентий VIII умрут в 1492 году; так и случилось. Теперь он предсказывал, что грехи Италии, ее деспотов и духовенства будут отомщены ужасным бедствием; что после этого Христос поведет народ к славной реформе; и что он сам, Савонарола, умрет насильственной смертью. В начале 1494 года он предсказал, что Карл VIII вторгнется в Италию, и приветствовал это вторжение как карающую руку Божью. Его проповеди в это время, по словам современника, были "так полны ужасов и тревог, криков и причитаний, что все ходили по городу в недоумении, потеряв дар речи и, как бы, полумертвые".11
В сентябре 1494 года Карл VIII перешел через Апеннины в Италию, решив присоединить Неаполитанское королевство к французской короне. В октябре он вступил на флорентийскую территорию и осадил крепость Сарцана. Пьеро решил, что сможет спасти Флоренцию от Франции так же, как его отец спас ее от Неаполя, - лично отправившись к врагу. Он встретился с Карлом в Сарзане и уступил все требования: Пиза, Ливорно и все западные бастионы Флоренции были сданы французам на время войны, а Флоренция должна была выдать 200 000 флоринов (5 000 000 долларов), чтобы помочь финансировать кампанию Карла.12 Когда новости об этих уступках достигли Флоренции, Синьория и Совет были потрясены: вопреки прецедентам Лоренцо, с ними не советовались на этих переговорах. Возглавляемые Медичи противники Пьеро, синьоры решили сместить его и восстановить старую республику. Когда Пьеро вернулся из Сарзаны, ворота Палаццо Веккьо были закрыты перед его носом. Когда он ехал к своему дому, народ насмехался над ним, а ежи забрасывали его камнями. Опасаясь за свою жизнь, он бежал из города вместе со своей семьей и братьями. Народ разграбил дворец и сады Медичи, а также дома финансовых агентов Пьеро; коллекция произведений искусства, собранная четырьмя поколениями Медичи, была разграблена и разбросана, а ее остатки были проданы с аукциона правительством. Синьория предложила награду в пять тысяч флоринов за доставку Пьеро и кардинала Джованни Медичи живыми и две тысячи за доставку их мертвыми. Она отправила пять человек, включая Савонаролу, к Карлу в Пизу, чтобы попросить о лучших условиях; Карл встретил их с ничего не выражающей вежливостью. Когда делегация уехала, пизанцы сорвали со своих зданий льва и лилии Флоренции и объявили о своей независимости. Карл вошел во Флоренцию, согласился на незначительное изменение своих требований и, стремясь добраться до Неаполя, повел свою армию на юг. Флоренция теперь занималась одним из самых впечатляющих в истории экспериментов с демократией.