Некоторые сильные генетические компоненты БА уже известны. По данным эпидемиологических исследований, патогенез этого заболевания в значительной степени детерминирован генетическими факторами [45]. При этом результирующая клиническая картина заболевания у пациентов проявляется под воздействием экзогенных факторов - это так называемая фенотипическая манифестация генетической предрасположенности.
Клиницисты всегда обращали внимание на семейную агрегацию этого заболевания; не хватало только соответствующих молекулярно-генетических технологий. Современные технологии позволили изучить роль генов в патогенезе БА, которые сегодня изучаются структурно и функционально, вплоть до их молекулярных деталей. Поиск естественно встречающихся дефектов в кандидатных генах наряду с анализом трансгенных экспериментальных моделей и рекомбинантных штаммов животных - это многообещающая возможность приблизить решение проблемы комплексной генетической предрасположенности к заболеваниям.
Предшествующие исследования на семьях больных не подтвердили гипотезы о простом менделевском наследовании БА в целом, что определило продолжение активных генетических исследований [1].
В Австралии для определения кандидатного гена БА провели мутационный скрининг гена IFNгамма [19]. Ген IFNгамма расположен на хромосоме 12 - в регионе генома, связанном с БА. Было проведено исследование ПЦР геномной ДНК соответствующих регионов у 265 пациентов из двух популяций - Западной Австралии и Венесуэлы. Мутации в гене IFNгамма оказались недостоверными, что не позволило считать этот ген маркером БА в этих популяциях.
В Австралии изучали семейную агрегацию БА среди местного населения [26]. Пробандами выступали люди, рожденные в 1961 г. Всего изучено 7394 семьи с 41 506 членами семей. Главной задачей этого популяционного исследования было выяснение вопроса о наличии действительной семейной агрегации БА в семьях, ее связи с факторами внешней среды и генетическими факторами. Были применены и проанализированы различные модели наследования БА - регрессивное моделирование в сочетании с эффектом «родитель - ребенок», олигогенное моделирование, неменделевское распределение наследования, менделевская модель, кодоминантная модель, доминантная модель, а также рассчитаны соответствующие коэффициенты наследования. Показано, что, вопервых, скорее всего, имеется не один главный локус, ответственный за БА, вовторых, гены БА в популяции наследуются кодоминантно, а факторы окружающей среды в развитии БА у жителей Австралии не являются доминирующими; тем самым был доказан вклад генетических факторов в развитие БА.
В Германии изучили ассоциацию высоких уровней сывороточного IgE с HLADR и маркерами на хромосоме 5q31 и хромосоме 11q13 [53]. Предварительные исследования выявили связь между общими сывороточными концентрациями IgE и областью хромосомы 5q31, а также с локусом атопии хромосомы 11q13. Этим данным противоречили другие, указывающие на то, что управляемая антигенами продукция IgE контролируется в основном комплексом генов II класса ГКГ. Настоящее же исследование проанализировало ассоциацию между фенотипом высоких уровней сывороточного IgE и шестью микросателлитными маркерами хромосом 5q31 и 11q13, а также и HLADRB1 в рандомизированной выборке взрослых. 129 человек с уровнями IgE выше 200 МЕ/мл и 266 контрольных персон с IgE ≤ 200 МЕ/мл были генотипированы на 5 микросателлитных маркеров хромосомы 5q31, а именно на D5S436, D5S393, D5S210, IL4 и IL9; на один микросателлит хромосомы 11q13, а именно FCERIB, и все они типированы на HLADRB1. Результаты анализировали в соответствии с тестом Фишера. Показано, что ни один из маркеров не ассоциировался достоверно с высокими уровнями IgE, хотя была найдена слабая ассоциация высоких уровней IgE с генами IL9, FCER1B и HLADRB1 при сравнении с контролем.
Генетический контроль взаимосвязи БА с уровнями сывороточного IgE изучали в изолированной популяции Финляндии [31]. Учитывая, что геномный регион хромосомы 5 предварительно применялся для изучения уровней IgE, а также бронхиальной гиперреактивности, т.е. наследственной предрасположенности к астме, решили изучить данный регион. Чтобы подтвердить эту связь, ограничить исследуемую область генома, и использовали изолированную популяцию. 16 полиморфных маркеров, включая гены IL4 и L9, были упорядочены и генотипированы в 157 ядерных семьях. В результате не было обнаружено генетической связи в сиблинговых и кузиновых парах между этими маркерами на хромосоме 5q как с сывороточным уровнем IgE, так и с БА. Также провели анализ ассоциаций гаплотипов. При этом установили, что в данной изолированной финской популяции вариации аллелей хромосомы 5q31 не участвуют в наследовании уровней сывороточного IgE и развития БА.
В штате Колорадо (США) с 1998 г. проводится большое национальное исследование «Кандидатные гены и БА» [46]. Изучают вопросы патофизиологии БА, генетики и физиологии цитокинов, физиологии генов, генетики IL4, физиологии IL4, генетики маркеров связи, генетического полиморфизма. Результаты этого исследования должны внести ясность в решение вопроса о генах БА.
В штате Аризона (США) проведено исследование связи циркулирующих в крови эозинофилов с маркерами хромосомы 5q [38]. Хорошо известно, что эозинофилия сопряжена с риском развития БА, при этом ее генетическая регуляция не изучена. Изучались связи между циркулирующими эозинофилами и 9 маркерами хромосомы 5q31 - 33 у сиблинговых пар (sibpair analysis). Показано, что контролирующие эту связь локусы могут быть представлены на этой хромосоме, контролирующей циркуляцию эозинофилов пропорционально общему числу клеток белой крови.
В 1999 г. в Германии создан банк данных, содержащий 88 исследований по связям и 72 исследования мутаций при БА и аллергии, который постоянно пополняется [24].
В то время как многие генетические исследования по БА сфокусированы на молекулах и генах, которые участвуют в процессах воспаления и иммуномодуляции, позиционное клонирование гена ADAM33 открыло новые возможности в респираторных исследованиях. Ученые, открывшие роль гена ADAM33 при БА, описывают, как «длинная и путаная дорога сначала завела» их «так далеко - к позиционному клонированию гена ADAM33, а потом вернулась обратно к истокам - его возможной роли в формировании бронхиального древа» [27].
Табачный дым и пылевые загрязнения (в том числе и профессиональные) - известные факторы риска ХОБЛ. Хотя курение в данном случае - важнейший фактор риска, только у 15% курильщиков развивается эта болезнь. Семейные исследования, проведенные в ФРГ, показали, что для развития ХОБЛ существует важная полигенная компонента. Исследования 252 пар среди монозиготных близнецов и родных братьев-сестер курильщиков подтвердили повышенную частоту риска развития ХОБЛ по сравнению с пробандами, не имеющими родных сибсов. На сегодняшний день можно с уверенностью говорить о роли гена, подавляющего альфа<sub>1</sub>протеазу в развитии ХОБЛ (APIген). Но APIген содержит огромное число секвенц-вариаций, из которых за данный функциональный дефект отвечает точечная мутация на 5м экзоне. По соседству с APIгеном располагается ген, подавляющий протеазу ACT, две секвенц-вариации которого также «вносят вклад» в развитие ХОБЛ. Другие кандидатные гены ХОБЛ - гены коллагеназы (MMP1) и ген желатиназы В (MMP9). Генами - кандидатами воспалительного процесса при ХОБЛ являются гены системы лимфогематопоэза - ген фактора некроза опухоли альфа (TNFальфа) и гены интерлейкинов. Кандидатными генами для компенсации оксидативного стресса являются гены супероксиддисмутазы и гены микросомальной эпоксидгидролазы [55].