Очень важным аспектом физиологии и патологии бронхиального секрета является состояние баланса между активностью высвобождаемых в просвете бронхов протеолитических ферментов и емкостью локальной антипротеолитической защиты. Источниками протеиназ в органах дыхания служат нейтрофилы и макрофаги, высвобождающие свои лизосомные ферменты в окружающую среду в процессе фагоцитоза, а также патогенная микрофлора. Наиболее агрессивным из ферментов фагоцитов является нейтрофильная эластаза (НЭ), способная разрушать все структурные элементы легкого, а также растворимые белки бронхиального секрета, включая sIgA. Из всей патогенной микрофлоры наибольшим протеолитическим потенциалом обладает Pseudomonas aeruginosa.
В физиологических условиях бронхолегочное пространство надежно защищено от протеолитической агрессии системой ингибиторов протеолитических ферментов. Поэтому протеиназы по мере их высвобождения немедленно комплексируются с присутствующими в избытке ингибиторами и их потенциальная повреждающая активность по отношению к структурным компонентам легкого полностью блокируется.
type: dkli00069
ФУНКЦИЯ РЕСНИЧЕК
Транспорт слизи происходит неравномерно, прерывистыми импульсами и связан непосредственно с функцией ресничек, а не является результатом движения водной фазы, как думали ранее. Во время колебания ресничек в фазе «удара» апикальные концы ресничек упираются в слизь или проникают в нее не более чем на 0,5 мкм. В последующей фазе, когда ресничка отклоняется, слизь перемещается вдоль жидкой фазы. При этом околореснитчатая жидкость изменяет свое положение незначительно, ее стабилизаторами служат микроворсинки, в области которых возможно всасывание жидкости путем эндоцитоза.
Для обеспечения нормального мукоцилиарного клиренса необходима нормальная длина ресничек, нормальная структура их аксонем и базальных телец, а также состав и толщина околореснитчатой жидкости. Если этот слой утолщен, то движения ресничек не достигают своей цели, так как они не упираются в слой слизи и не перемещают ее. Если перицилиарная жидкость отсутствует, реснички не могут осуществлять движения и склеиваются. Толщина слоя перицилиарной жидкости регулируется самими ресничками и степенью активности ионного транспорта жидкости эпителиальными клетками выстилки воздухоносных путей.
Под действием ресничек ингалированная частица вместе со слизистым покрытием может проходить апикальные поверхности 10 клеток слизистой оболочки за 1 с [4]. Скорость перемещения слизи тем выше, чем проксимальнее расположены воздухоносные пути. На слизистой оболочке стенок полости носа оседает 40% инородных частиц, содержащихся в воздухе, причем здесь задерживаются лишь относительно крупные частицы, размером более 50 мкм. В трахею проникают частицы диаметром до 30 - 50 мкм, в бронхи - диаметром 10 - 30 мкм, в бронхиолы - 3 - 10 мкм, в альвеолы - 1 - 3 мкм. Выведение инородных частиц со слизью из бронхов протекает довольно быстро - в течение 1 ч. Поступательное движение бронхиального секрета снизу вверх возможно благодаря тому, что слизь обладает свойствами ригидно-упругого тела, которое передвигается в ответ на силу, развиваемую движением мерцательного аппарата ресничек. Время релаксации слизи в норме равно 250 с. Нормальное функционирование мерцательного эпителия воздухоносных путей возможно лишь в оптимальных условиях: при 18 - 37С и рН 7,0 - 7,5, а также оптимальной влажности и ионизации воздуха. С возрастом скорость движения слизи в воздухоносных путях понижается. При значительном уменьшении мукоцилиарного транспорта выведение инородных частиц из органов дыхания осуществляется в результате кашля и во время движения воздуха при выдохе.
type: dkli00070
КАШЛЕВОЙ РЕФЛЕКС
Кашлевой рефлекс играет важную роль в мукоцилиарном клиренсе. Кашлевые рецепторы и муцин-продуцирующие железы подслизистого слоя располагаются в крупных бронхах. Сенсорные ирританты, попадая в дыхательные пути, стимулируют секрецию слизи через эфферентные холинергические нервные волокна блуждающего нерва [21]. При развитии хронического воспаления стимулирование этих рефлекторных путей чрезмерно. Поскольку кашлевой рефлекс угнетен во время сна, накопленный избыточный секрет, вырабатываемый в крупных бронхах, может ретроградно поступать в периферические отделы [22]. Такой механизм характерен, в частности, для хронического бронхита и муковисцидоза. При этом происходит инфицирование нижележащих воздухоносных путей. Ретроградная аспирация секрета, содержащего бактерии и слизь, приводит к инфицированию, появлению бокаловидных клеток в мелких бронхах, их дегрануляции и продукции слизи на периферии.
type: dkli00071
РЕГУЛЯЦИЯ МУКОЦИЛИАРНОГО КЛИРЕНСА
Регуляция мукоцилиарного клиренса осуществляется по нескольким каналам: 1) путем влияния на активность реснитчатого аппарата клеток; 2) в результате стимуляции или подавления функции секреторных клеток и желез подслизистого слоя; 3) через усиление секреции хлора и ионного транспорта эпителиальными клетками, что регулирует поступление жидкости из них в околореснитчатое пространство; 4) благодаря усилению или угнетению трансбронхиального транспорта.
Известно, что функция реснитчатого аппарата клеток находится под двойным контролем. [23]. Прямой - нейрогуморальный контроль, ответственный за частоту колебаний ресничек, осуществляется путем бетаадренергического механизма, реализуемого через цАМФ аксонем ресничек. Другой - опосредованный - контроль основан на чувствительности реснитчатых клеток к механическим раздражителям, которые способствуют повышению концентрации внутриклеточного Са<sup>2+</sup> и тем самым увеличивают содержание ионов Са<sup>2+ </sup>в аксонеме ресничек.
Выброс муцина из бокаловидных клеток и желез подслизистого слоя происходит путем регулируемого экзоцитоза. Связывание агонистов с рецептором на клеточной поверхности запускает механизм внутриклеточных сигналов, в частности повышение концентрации цитоплазматического кальция и активацию протеинкиназы C и протеинкиназы G. К агонистам относят множество различных веществ, включая нейротрансмиттерты, воспалительные медиаторы, продукты жизнедеятельности бактерий, протеазы.
В регуляции секреции муцина определенная роль принадлежит рецептору эпидермального фактора роста (EGFR). EGFR - мембранный гликопротеин, активация которого происходит при действии таких веществ, как эпидермальный фактор роста (EGF), трансформирующий фактор роста-альфа (TGFальфа), гепарин-связывающий EGF (HBEGF), амфирегуллин, бетацеллюлин, эпирегулин [24]. Биологический ответ при активации EGFR может быть разнообразным, включая клеточную пролиферацию, апоптоз, миграцию и дифференциацию. Экспрессия EGFR более выражена в верхних отделах дыхательных путей, однако повышается в поврежденном эпителии, что подтверждает участие этого рецептора в процессах репарации [25]. Существует гипотеза о том, что активация EGFR регулирует дифференцировку клетокпредшественников в муцинсодержащие бокаловидные клетки. В ряде исследований было подтверждено, что активация EGFR вовлечена в процесс муцинообразования под воздействием различных стимулов, таких как продукты жизнедеятельности бактерий, аллергены, сигаретный дым, инородные тела, активные формы кислорода, интерлейкин (ИЛ)13, а также активированные нейтрофилы и эозинофилы [26,27]. В процессе продукции муцина также принимает участие фактор некроза опухоли-альфа (TNFальфа)конвертирующий фермент (TACE), активация которого в результате воздействия липополисахаридов (ЛПС) или сигаретного дыма вызывает последующую TGFальфазависимую активацию EGFR [26]. Показано снижение продукции муцина путем блокирования нейтрофильной эластазы (НЭ), действие которой осуществляется путем связывания с про-TGFальфа и также генерацией активных форм кислорода [28]. Участие матриксной металлопротеиназы (MMP)9 осуществляется, повидимому, благодаря притоку нейтрофилов в ответ на действие ЛПС [29].