В 1912 году Иоффе был арестован в Одессе и сослан в Тобольскую губернию. До Февральской революции находился на сибирской каторге: в 1913 году вновь арестован и осужден с лишением всех прав состояния на вечную ссылку в Сибирь.
В 1917 году Иоффе был освобождён Февральской революцией, приехал в апреле в Петроград как меньшевик-интернационалист, вошёл в организацию «межрайонцев», возглавляемую Троцким. Вместе с Троцким издавал журнал «Вперёд».
С тех пор, как 10 мая 1917 года, на конференции «межрайонцев», Ленин предложил объединиться, — к чему многие члены организации, в том числе А. В. Луначарский, отнеслись скептически, — вместе с Троцким боролся за объединение с большевиками. В августе 1917 года был избран в Петроградскую городскую думу, где возглавил фракцию большевиков. Был также членом Демократического совещания и Предпарламента. Член Петроградского Военно-революционного комитета, по свидетельству Л. Троцкого во время Октябрьского переворота 24–25 октября был председателем Петроградского Военно-Революционного комитета, то есть формальным руководителем переворота большевиков.
Был делегатом 2-го Всероссийского съезда советов и избран членом ВЦИК. После Октябрьской революции был направлен на работу в Наркомат иностранных дел. С 1922 года — чрезвычайный посол в Китае и Японии. С 26 июля 1922 года — представитель Советского правительства в Пекине. 26 января 1923 года вместе с Сунь Ятсеном опубликовал известную «Декларацию Сунь Ятсена и Иоффе». В Японии в 1923 году Иоффе заболел тяжелой инфекционной болезнью, известной как множественный полиневрит. В связи с болезнью был направлен в Австрию, где прошёл курс лечения. С 1924 года — полпред в Вене.
Будучи ещё с 1912 года верным сторонником Троцкого, Иоффе с 1923 года принадлежал к левой оппозиции. После назначения Л. Д. Троцкого председателем Главного концессионного комитета СССР, с июня 1925 года стал заместителем председателя комитета. В 1925–1927 годах — заместитель Председателя Главконцесскома СССР Троцкого.
Тяжелая болезнь (полиневрит) приковала Иоффе к постели и лишила возможности активно участвовать в борьбе, при этом ЦК ВКП(б) отказал ему в деньгах, достаточных для лечения за границей. Это обстоятельство стало, по его собственному признанию, причиной самоубийства. 17 ноября 1927 года А. А. Иоффе застрелился.
В своем 10-страничном предсмертном письме, адресованном Троцкому, Иоффе писал:
«Я всегда стоял на той точке зрения, что политический общественный деятель должен так же уметь вовремя уйти из жизни, как, например, актёр — со сцены, и что тут даже лучше сделать это слишком рано, нежели слишком поздно. Теперь, по- видимому, наступает момент, когда жизнь моя утрачивает свой смысл, и, следовательно, для меня появляется обязанность уйти из неё, покончить с нею. Уже несколько лет нынешнее партийное руководство нашей партией в соответствии с общей проводимой ею линией не давать работы оппозиционным элементам, — не даёт мне ни партийной, ни советской работы того масштаба и характера, в которых я мог бы принести максимум посильной мне пользы…Я усвоил себе философию, что человеческая жизнь лишь постольку и до тех пор имеет смысл, поскольку и до какового момента является служением бесконечному, которым для нас является человечество, ибо, поскольку всё остальное конечно, постольку работа на это лишена смысла».
Симон Аршакович Тер-Петросян (1882–1922). Родился в Гори Тифлисской губернии в армянской семье состоятельного подрядчика. С семи лет учился в армянской школе, а одиннадцати лет перешёл в городское училище. В 1898 году был исключён за плохое поведение. С детства близкий знакомый, а затем соратник своего земляка Сталина. Тот, будучи у него репетитором русского языка, привлёк его к революционной работе. Под влиянием Сталина и Вардаянца он знакомится с марксизмом. В 1901 году вступил в РСДРП, два года исполнял технические поручения и получил имя «Камо». Руководил молодежной группой при Тифлисском комитете партии. В 1903 году вошёл в союзный кавказский комитет РСДРП. В ноябре 1903 года был впервые арестован, спустя 9 месяцев бежал из тюрьмы. В 1904 году примкнул к большевикам. В 1905 году приехал в Тифлис, где в декабре того же года во время восстания был ранен, избит и арестован. Просидев в тюрьме два с половиной месяца и поменявшись фамилией с неким грузином, сумел скрыться. Участвовал в нашумевшем в своё время ограблении филиала Государственного банка в Тифлисе 13 июня 1907 года. В августе 1907 года уехал в Берлин.