27 марта 1797 г. Ю. Ф. Лисянский был произведен в капитан-лейтенанты, а в 1800 г. он наконец вернулся в Россию, обогащенный большим опытом и знаниями в области навигации, метеорологии, морской астрономии и морской тактики. Значительно пополнились его знания и в области естественных наук. В ноябре 1802 г. за участие в 16 морских кампаниях и 2 больших сражениях Юрий Лисянский был награжден орденом Святого Георгия 4-й степени. Вернувшись из-за границы, Лисянский привез в Россию не только большой опыт мореплавания и ведения морских сражений. Свой опыт он подкрепил и теоретически. Так, в 1803 г. в Санкт-Петербурге вышла книга Клерка «Движение флотов», в которой обосновывались тактика и принципы морского боя, и перевод этой книги с английского языка был выполнен лично Лисянским. В это же время Российско-американская компания (торговое объединение, учрежденное в июле 1799 г. в целях освоения территории Русской Америки, Курильских и других островов) высказалась в поддержку специальной экспедиции для снабжения и защиты русских поселений на Аляске. С этого началась подготовка первого русского кругосветного плавания. Проект был поручен министру военно-морских сил графу Кушелеву, но не встретил у того поддержки. Граф не поверил, что такое сложное предприятие окажется под силу отечественным морякам. Ему вторил привлеченный в качестве эксперта к оценке проекта адмирал Ханыков. Он настоятельно рекомендовал нанять для первой кругосветки под флагом России моряков Англии. К счастью, в 1801 г. министром военно-морских сил стал адмирал Н. С. Мордвинов. Он не только поддержал Крузенштерна, но и посоветовал закупить для плавания два корабля, чтобы в случае необходимости они могли помочь друг другу в долгом и опасном плавании. Морское министерство назначило капитан-лейтенанта Лисянского одним из руководителей проекта и осенью 1802 г. вместе с корабельным мастером Разумовым командировало его в Англию для закупки двух шлюпов и части снаряжения. Выбор пал на 16-пушечный шлюп «Леандр» водоизмещением в 450 тонн и 14-пушечный шлюп «Темза» водоизмещением в 370 тонн. Первый парусник был переименован в «Надежду», второй — в «Неву». К лету 1803 г. шлюпы были готовы к отправке. Руководство всей экспедицией и командование шлюпом «Надежда» было поручено капитан-лейтенанту Крузенштерну. Его однокашник по Морскому корпусу Лисянский командовал шлюпом «Нева».
Спустя почти полвека после первого кругосветного плавания известный русский гидрограф Н. А. Ивашинцов назвал подготовку Крузенштерном и Лисянским кораблей и команд к путешествиям образцовой. Это не означает, однако, что плавание прошло без серьезных проблем. Уже первый жестокий шторм, который пришлось выдержать кораблям, показал, что только мужество и искусство русских моряков предотвратили трагедию. В порту Фалмут, что в проливе Ла-Манш, корабли пришлось конопатить заново. Но главное, как писал Лисянский, и он, и Крузенштерн убедились, насколько искусными и расторопными при самых жестоких переделках являются русские матросы. «Нам ничего более не оставалось желать, — замечает Юрий Федорович, — как токмо обыкновенного счастья мореходцев для совершения своего предприятия».
В 10 часов утра 26 июля (7 августа) экспедиция вышла из Кронштадта в далекий путь, «не испытанный до того россиянами». 14 ноября 1803 г. в Атлантическом океане «Надежда» и «Нева» под флагом России впервые в истории российского флота пересекли экватор, а в феврале 1804 г. обогнули Южную Америку у мыса Горн и вышли в Тихий океан. Здесь мореплаватели разделились. Лисянский направился к острову Пасхи, нанес на карту и составил подробное описание его берегов, природы, климата, собрал богатый этнографический материал о его аборигенах. У острова Нукухива (Маркизские острова) корабли соединились и вместе проследовали к Гавайскому архипелагу. Отсюда их маршруты снова разошлись. По первоначальному плану «Нева» должна была направиться к Австралии, и Лисянский просил разрешения у британского правительства зайти в Порт-Джексон. Разрешение было получено, и уведомление послано правительству Нового Южного Уэльса, о чем в 1804 г. писалось в «Сиднейской газете». Однако маршрут «Невы» был изменен, и капитан Лисянский не зашел в Порт-Джексон. Тем не менее кораблю «Нева», вернувшемуся из кругосветного плавания в Россию в 1806 г., все же было суждено стать первым русским кораблем, посетившим Австралию, когда 16 июня 1807 г. он вошел в Сиднейскую гавань. Трижды в своей жизни Лисянский был первым. Он первым совершил под российским флагом кругосветное путешествие, первым проложил путь от Русской Америки до Кронштадта, первым открыл необитаемый остров в центральной акватории Тихого океана. Ныне его именем названы залив, полуостров, пролив, река и мыс на побережье Северной Америки в районе архипелага Александра, один из островов Гавайского архипелага, подводная гора в Охотском море и полуостров на северном побережье Охотского моря.