Будучи уже зрелым мастером, Рублёв утвердился в ином творческом жанре. В период между 1410–1420 годами он расписывал звенигородский Успенский собор на Городке, где вновь работал над деисусным рядом. Наделив Спасителя славянским обликом, русский мастер писал его лик исключительно светлыми тонами, предпочитая мягкую светотеневую манеру – плавь (то есть плавно). Здесь у Христа русая борода и усы, во взгляде светлых и ясных глаз благожелательность, участие, доброта. Но высшим достижением творчества Рублёва явилась его работа по росписи Троицкого собора Сергиевой обители в 1422 году. Выдающимся шедевром здесь стал образ престольной иконы – Пресвятой Троицы. В основе сюжета «Троицы» лежит библейский рассказ о явлении праведному Аврааму и его жене Сарре Божества в виде трёх ангелов. Но на иконе Рублёва нет ветхозаветных Авраама и Сарры. Главное внимание иконописца сосредоточено на трёх прекрасных ангелах-юношах, восседающих вокруг Престола с евхаристической чашей. Троица лаконично и естественно вписывается в круг, что символизирует Вселенское значение образа. Идея единства, мира, гармонии и Космоса воплощена здесь во всей полноте. Андрей Рублёв следовал этой главной идее, выраженной Сергием Радонежским, твёрдо веровавшим, что «взиранием на Святую Троицу побеждался страх перед ненавистной рознью мира сего». Этой идеей озарены были и устремления Святой Руси, заявлявшей о своих намерениях объединить все раздробленные и отторгнутые русские земли.
Творчество Рублёва на века пережило своего мастера и его сподвижников, став мерилом красоты и гармонии для многих поколений великорусских иконописцев. Даже спустя 125 лет Стоглавый собор 1551 года рекомендовал иконописцам строго следовать старым каноническим образцам «како греческие иконописцы писали и как писал Андрей Рублёв». Творческое наследие Рублёва и его школы представляет собой ценнейшее собрание памятников Средневековья не только отечественного, но и мирового значения, является величайшей святыней православия. Его творения монументальной живописи охраняются государством или находятся на хранении в Государственной Третьяковской галерее и в Государственном Русском музее.
Андрей Рублёв и его сподвижники расписывали и украшали собор образа Спасо-Нерукотворного и в своей родной обители – Спасо-Андрониковом монастыре сразу после его постройки в 1420-х годах. Фрески и иконы этого храма стали последней работой прославленных иконописцев. После смерти иконописцы были погребены в Андрониковом монастыре. Надгробная белокаменная плита, под которой был положен сам Андрей Рублёв, обретённая в XVIII веке, подтверждает этот факт. Свидетельства об этом хранят сообщения отечественных историков того времени. Надгробие Рублёва, описанное в XVIII веке, позволяет установить примерную дату смерти великого иконописца – 11 февраля (29 января по юлианскому календарю) 1430 года. Правда, время не сохранило шедевры иконописи школы Рублёва в Спасском соборе монастыря.
Есть все основания предполагать, что в Андрониковом монастыре в ту эпоху появились и другие изографы, принявшие участие в формировании московской школы иконографии, внесшие свой вклад в искусство Русского Возрождения. Возможно, кто-то из них возглавлял иконописную мастерскую. В монастыре процветала книжная миниатюра. В Историческом музее хранится иллюстрированное Евангелие Андрониковой обители. Специалисты приписывают его миниатюры кисти Андрея Рублёва. Ближайшей аналогией этого памятника является Евангелие Хитрово, сохраняемое в фондах Российской государственной библиотеки. Несомненно, что в Андрониковом монастыре процветали все три вида живописного искусства русского Средневековья: монументальное, станковое и миниатюра.
К 1504 году относится кирпичная трапезная палата, построенная по повелению и на средства великого князя – государя Московского и всея Руси Иоанна III. Сохраняется предание, что игумен Андроникова монастыря был его духовником. Таким образом, строительная деятельность Ивана III по украшению столицы Русского государства, коснулась и Андрониковой обители, что свидетельствует о её значении в ту эпоху.
В ХVII веке к зданию трапезной палаты были сделаны пристройки частично на старых основаниях. В конце XVII века бояре Лопухины (родня царицы Евдокии – первой жены царя Петра I) воздвигли величественный Архангельский собор над усыпальницей почивших представителей своего рода. Строительство собора было закончено лишь в 30-е годы XVIII века. В южной части территории монастыря находится двухэтажное здание бывших митрополичьих палат XVII века.