В 1536 г. юкатанские поля были опустошены саранчой. В стране начался страшный голод. Одновременно вспыхнула междоусобная война между провинциями Мани и Сотутой, поводом к которой послужило избиение На Чи Кокомом мирного посольства Шиу, отправившегося приносить жертвы в Чичен-Ице. Ослабленный голодом и войной Юкатан испытал третье нашествие испанцев.
В 1541 г. дон Франсиско, собрав значительные силы, начал наступление на Юкатан. Он прежде всего укрепился в Чампотоне, а затем после боев с индейцами продвинулся в Кампече и основал здесь город Сант-Франсиско. Пользуясь междоусобной борьбой и натравливая одни провинции на другие, испанцы постепенно расширяли свои владения. Покоренные провинции по требованию испанцев дали им в помощь свои войска. Испанцы начали завоевание провинций Чак’ан и Кех Печ. Несмотря на то что касики из династии Печ в Чикшулуб, Яшк’ук’уль и Конк’аль покорились, большинство селений оказало сопротивление испанцам. Жители бросали дома и засыпали колодцы, постоянно тревожа испанцев партизанскими нападениями.
6 января 1542 г. на месте развалин древнего Тихоо испанцы торжественно основали город Мериду, ставший резиденцией колониальных властей в Юкатане. Но днем своего величайшего торжества испанцы считали 23 января 1542 г. В этот день могущественный правитель Мани Тутуль Шиу лично явился к дону Франсиско, изъявил покорность и предложил предоставить в распоряжение испанцев войска, продовольствие и даже женщин. Тутуль Шиу рассчитывал с помощью испанцев одолеть правителя Сотуты На Чи Кокома и направил к нему посольство с предложением покориться испанцам. На Чи Коком приказал перебить послов, кроме самого главного, которого отослал назад с выколотыми глазами, чтобы тот рассказал, как Кокомы поступают с предателями. После этого войска провинций Сотута, Купуль, Кочвах, Эк’аб и Чавак-ха подступили к Мериде. 11 июня 1542 г. под Меридой произошла самая большая за всю кампанию битва, которая продолжалась целый день. Несмотря на героические усилия, индейские войска не смогли противостоять закованной в латы кавалерии и огнестрельному оружию испанцев, на стороне которых к тому же сражались воины покоренных провинций. Деморализованные индейские отряды разошлись каждый в свою провинцию. В конце 1542 г. один испанский отряд направился в Текох и попытался вторгнуться в провинцию Купуль, но, встретив сильное сопротивление, повернул в Чавак-ха и здесь, на берегу лагуны, основал 28 мая 1543 г. город Вальядолид. Между тем второй испанский отряд направился в Сотуту, главные военные силы которой погибли в битве под Меридой. После короткого сопротивления На Чи Коком сдался испанцам и принял христианство. Его нарекли при крещении доном Хуаном Кокомом и оставили касиком Сотуты под контролем испанского гарнизона. В 1543 г. капитан Сиэса взял Саки, столицу провинции Купуль, и казнил жрецов, пытавшихся организовать сопротивление. Затем был подчинен Эк’аб и Косумель. После этого главные силы испанцев были брошены против провинции Кочвах и взяли Тишхоцук, резиденцию касика На Хум Кочвах. В 1544 г. против оставшейся независимой провинции Чектемаль был направлен отряд капитана Пачеко, который прославился жестокостями, невероятными даже для испанских конкистадоров. Героическое сопротивление жителей Чектемаля было потоплено в крови, и вся провинция разорена дотла. Центром испанского владычества здесь стал город Саламанка де Бакалар, основанный на берегу Четумальского залива. В том же 1544 г. город Вальядолид был перенесен из окрестностей Чавак-ха, где местность оказалась нездоровой, в Саки, бывшую столицу провинции Купуль. 9 ноября 1546 г. в провинциях Купуль и Tac вспыхнуло восстание. Восставшие перебили испанских помещиков и осадили Вальядолид. Но другие провинции не поддержали восстание, и оно было подавлено двинутыми из Мериды испанскими войсками, которые старались запугать индейцев массовыми избиениями и зверскими казнями.