Не успел руководитель Третьего отделения избежать негативных для себя последствий дела петрашевцев, как возникла новая неприятность, на этот раз в недрах его собственного ведомства. В январе 1849 г. из архива ведомства государственной безопасности пропало сразу 18 докладов Орлова императору с резолюциями последнего. Вырезки из них вместе с анонимной запиской потом были отправлены по почте самому Николаю I. Специально образованная по этому случаю следственная комиссия быстро установила, что виновником был бывший доносчик А.Петров. Взятый секретарем «сверх штата» в Третье отделение, он похитил секретные бумаги и продал их частным лицам. Ввиду сложившихся обстоятельств Орлов в апреле 1849 г. проводит реорганизацию архивного дела: архивом политического сыска стали ведать три человека вместо одного – заведующий и два его помощника, и они теперь подбирались из «самых надежных и не из молодых» чиновников с проживанием в самом здании Третьего отделения, чтобы он даже ночью был «готов в случае дел для справок».
На время руководства Орлова Третьим отделением приходится и начало революционной деятельности А.И. Герцена в эмиграции. В 1847 г. Герцен с семьей выезжает за границу и в 1850 г. отвечает отказом на требование русского правительства вернуться на родину. В 1853 г. он основывает в Лондоне Вольную русскую типографию для идеологической борьбы с самодержавием и крепостничеством. В конкретных исторических условиях середины XIX в., по словам самого Герцена, «основание русской типографии в Лондоне является делом наиболее практически революционным, какое русский может сегодня предпринять в ожидании исполнения иных, лучших дел». В том же году он публикует свое первое обращение к русскому обществу «Юрьев день! Юрьев день!» и рассылает по почте разным лицам в России. Один экземпляр воззвания получил граф Потемкин, передавший его императору. Николай I, в свою очередь, отослал его Дубельту в Третье отделение с весьма примечательной припиской: «Получено по почте из Лондона к Потемкину, это сочинение известного Герцена и, вероятно, прислано ко многим; любо читать! – пришли мне назад». Развернутая Герценом агитация набирает силу, с 1855 г. он начинает издавать альманах «Полярная звезда», посвященный запретным политическим темам и получивший в России широкое распространение. С 1 июля 1857 г. Герцен вместе с Огаревым выпускает в Лондоне «Колокол» – первую русскую революционную газету. Развернутая из-за границы агитация оказала колоссальное революционизирующее воздействие на русское общество, справиться с которым Третье отделение было не в состоянии.
Наряду с руководством политическим сыском Орлов неоднократно выполняет поручения императора; в сентябре 1844 г. становится членом Комитета по делам Закавказья, в октябре того же года – председателем Совета о военно-учебных заведениях, затем – «главноначальником» над Лазаревским институтом восточных языков в Москве, председателем комитета Общества попечения о тюрьмах и т.д. В последующие годы руководитель Третьего отделения сопровождает Николая I в его поездках по империи и в зарубежные страны. После начала Крымской войны Орлов в 1854 г. вел в Вене окончившиеся неудачей переговоры о сохранении нейтралитета Австрийской империи в этом конфликте. Перед своей смертью в феврале 1855 г. Николай I долго беседовал «с самым близким другом» и поручил его особому вниманию своего наследника. 24 февраля Орлов был назначен исполнителем духовного завещания покойного императора.
Отсталая крепостническая Российская империя, несмотря на героизм ее войск, потерпела в этой войне тяжелое поражение. Представляя в качестве руководителя Третьего отделения отчет за 1855 г. о положении в стране, Орлов настоятельно советует новому императору Александру II заключить мир. Он писал: «Война чрезвычайно тягостна для России: рекрутские наборы, ополчение, остановившаяся торговля умножают нужды и бедность, и хотя русские готовы переносить и дальнейшие бедствия, но если бы правительство, сохраняя твердость и свое достоинство, достигло мира на условиях честных, то это было бы общею радостью в империи». Проблема выхода из проигранной войны с наименьшим уроном была неотложнейшей задачей для Александра II, и ее решение было возложено на опытного дипломата и старинного друга прежнего императора. Орлов в феврале–марте 1856 г. возглавляет русскую делегацию на Парижском конгрессе и, используя противоречия между союзниками, добивается некоторого смягчения для России условий мира. За выполнение этой своей последней дипломатической миссии Орлов возводится в княжеское достоинство, а французское правительство награждает его орденом Почетного легиона.