Так просуществовал Эдгар По с семьей годы 1841–1843, живя в маленьком домишке, в предместье Филадельфии. Но тяжелое испытание подстерегало поэта. У Виргинии, после пения, лопнул кровеносный сосуд. Несколько дней она была при смерти; потом оправилась, но с тех пор ее жизнь стала медленным умиранием. Кровотечения из горла повторялись и каждый раз грозили смертью. Эдгар По дошел до пределов отчаяния. Он утратил способность работать систематически. Рядом с вином, он стал прибегать к опию. Для жены и ее матери то был ужас; для самого Эдгара — стыд, так как он и сам считал свою болезнь пороком; для литературных врагов — предлог для неистовых обвинений и коварных соболезнований. К 1844 году Эдгар По с семьей снова дошел до нищеты; они голодали. Положение было таково, что Эдгар По написал письмо Гризвольду, прося ссудить пять долларов.
В апреле 1844 года По опять переехал в Нью-Йорк. Издатель местной газеты нажил хорошие деньги, устроив ловкую рекламу рассказу Эдгара По «Перелет через Атлантику», но сам автор подучил гроши. В нью-йоркских журналах было напечатано несколько новелл Эдгара По, но гонорар едва спасал от голодной смерти. В январе 1845 года журнал «The Evening Mirror» («Вечернее Зеркало») напечатал поэму «Ворон», которую поэт тщетно предлагал в другие издания. За это свое знаменитейшее создание Эдгар По получил десять долларов. (Позднее, в 1891 году, автограф «Ворона» был продан на аукционе за 225 долларов, а автограф «Колоколов», в 1905 году, за 2100 долларов.) Впрочем, успех поэмы был исключительный; о ней много говорили, сам автор мог прочесть несколько лекций о «Вороне» в разных городах; поэта стали приглашать, как знаменитость, в «лучшее» общество Нью-Йорка.
Полоса успеха длилась около года. Благодаря публичным лекциям появились кое-какие деньги. Затем, в том же 1845 году, было выпущено отдельное собрание стихов Эдгара По, «Ворон и другие поэмы», потребовавшее повторения в том же году, а в следующем, 1846-м, переизданное в Англии. Ряд новых новелл Эдгара По был напечатан в разных журналах. Наконец, издатели нового «Brodway Journal» («Бродвейский Журнал») пригласили Эдгара По членом редакции. Последнее, однако, вряд ли послужило поэту на пользу. Он скоро рассорился с соиздателями и отважно принял на одного себя все ведение журнала. Но всего гения поэта, всей той изумительной трудоспособности, которую он умел проявлять по временам, оказалось недостаточно; был нужен капитал, а денег не было. Эдгар По занимал по маленьким суммам, опять обращался к Гризвольду за ссудой в пятьдесят долларов, но это не могло спасти издание. Уже 25 декабря 1845 года Эдгар По должен был сложить обязанности редактора.
С 1846 года возобновилась прежняя бедственная жизнь, — жалкие гонорары, скудные доходы с лекций, не всегда удачных, приступы алкоголизма, и все это — рядом с умирающей безумно любимой женой.
Поэт-энтузиаст строил химерические проекты, задумывал грандиозные литературные планы, но все это оставалось мечтами. В ту эпоху у Эдгара По уже были верные друзья, Уиллис, г-жа Осгуд, г-жа Шю и др., которые, сколько могли, помогали поэту. Из воспоминаний этих лиц рисуется мучительная картина жизни Эдгара По в этом году. Сидя у постели угасающей Виргинии, поэт опять не в силах был работать. Денег в доме не было; есть было нечего; зимой не было дров. Эдгар согревал руки больной своим дыханием или клал ей на грудь большую кошку: большего, чтобы защитить Виргинию от холода, он сделать не мог. 30 января 1847 года Виргиния умерла. Только благодаря помощи г-жи Шю похороны были «приличны», что особенно оценила м-с Клемм.
Последние годы жизни Эдгара По, 1847–1849, были годы метаний, порой полубезумия, порой напряженной работы, редких, но шумных успехов, горестных падений и унижений, и постоянной клеветы врагов (из коих одного поэт даже привлек к суду). Виргиния, умирая, взяла клятву с г-жи Шю не покидать Эдди (Эдгара); она и его другие друзья старались удерживать его от неосторожных поступков, но это было не легко. Эдгар По еще пленялся женщинами, воображал, что вновь любит, была речь о его женитьбе на подруге его юности, Эльмире Райт. В жизни он держал себя странно, вызывая недоумение окружающих. Однако он издал еще несколько гениальных произведений: «Юлалюм», «Колокола», «Аннабель Ли». Он написал также философскую книгу «Эврика», которую считал величайшим откровением, когда-либо данным человечеству.