Через много лет Николай Иванович Вавилов писал жене: «Было немало плохого в детстве, юношестве. Семья, как обычно в торговой среде, жила несогласно, было тяжело иногда до крайности. Но все это прошло так давно, мы отошли от этого и, по Пушкину, «не помня зла, за благо воздадим». И как-то больше вспоминаешь хорошее, чем плохое».
По «Азбуке» Льва Николаевича Толстого Александра Михайловна научила шестилетнего Сережу читать. В семь лет он был определен в частную начальную школу сестер Войлошниковых, размещавшуюся на Малой Грузинской. Вскоре мальчик понял, что учение совсем не простое дело.
Сергей Иванович так вспоминал об этих годах: «Помню мои первые трудности в науке, я сначала никак не мог понять смысла арифметического сложения. Никогда в жизни (до сих пор) не выносил я «запоминать», всегда хотелось «понять». Происшествие со сложением было первым выражением этого. Его я понял, но, надо сказать... не стал хорошим математиком».
В школе Сережу учили чистописанию, грамматике, арифметике, закону божьему, а также немецкому и французскому языкам. Успехи были умеренными. Зато Сергей полюбил книги. У себя в комнате он устроил полочку, куда поставил однотомники Пушкина и Лермонтова, которых читал каждый день.
В 1901 году мальчику исполнилось десять лет. Желая направить Сергея по торговой части, как ранее и Николая, Иван Ильич решил определить его в Московское коммерческое училище, помещавшееся в еропкинском особняке на Остоженке. Необходимо было сдать вступительные экзамены. Сережа, хотя и без блеска, справился с этой задачей и получил право надеть форму ученика Коммерческого училища, о которой давно мечтал, потому что ее носил старший брат. Училище было далеко от дома, и братьев возили туда на дрожках.
Коммерческое училище, основанное в 1803 году, было одним из лучших средних учебных заведений Москвы. Его выпускники впоследствии становились чаще всего крупными промышленниками. Училище давало практические знания. Древние языки — латинский и греческий — в нем не изучались, зато большое внимание уделялось естественным дисциплинам — физике, химии, биологии и минералогии, а также таким, как право, политическая экономия, бухгалтерия, коммерческая арифметика. Особое значение придавалось изучению основных европейских языков — немецкого, английского и французского. Не оставались без внимания и русский язык, литература, история, география и математика.
Училище было богатым, оно во многом содержалось на пожертвования купеческих обществ и состоятельных лиц. Это дало возможность устроить хорошо оборудованные учебные кабинеты-лаборатории по физике, химии и технологии, где учащиеся закрепляли теорию на практике. Здесь были богатые коллекции минералов, гербарии, новейшие приборы для демонстраций опытов по физике и химии. Сергей Иванович впоследствии говорил, что таких кабинетов-лабораторий не было и во многих институтах.
Преподавательский состав училища был достаточно сильным. Некоторые предметы вели сотрудники высших учебных заведений. В их числе был и Иван Алексеевич Артоболевский, в будущем профессор Петровской сельскохозяйственной академии, отец академика Ивана Ивановича Артоболевского, впоследствии помощника Сергея Ивановича в Обществе по распространению политических и научных знаний.
В училище культивировалось уважительное отношение к ученикам. Начиная с четвертого класса их называли на «вы».
Конечно, далеко не все было в училище идеально. Не очень хорошо было поставлено изучение иностранных языков. «Дело в том, что в школе иностранный язык казался ненужной чепухой, времяпровождением, — с грустью говорил потом Сергей Иванович. — В целом на язык за восемь лет было потрачено огромное время, были настоящие немцы, французы и англичане — никакого результата. Это и нелепо, и страшно печально, и плохо сказалось на будущем бытии всех нас. Но, повторяю, виню не учителей, сколько нас самих, мальчишек, не понимавших элементарной истины — громадного значения иностранных языков. Во всяком случае, коммерческое училище делало все, что можно, приглашало лучших учителей-иностранцев, воспитатели тоже большей частью были иностранцы, и предполагалось, что они будут постоянно разговаривать с учениками». Впоследствии Вавилову пришлось самостоятельно ликвидировать пробелы в изучении иностранных языков.
Не блестяще обстояли дела и с математикой, физикой, историей и политической экономией. Преподавание математики велось скучно, без вдохновения. Способности к математике у Сергея не было. «...С грехом пополам отвечал и сдавал экзамены, но пришел в университет с очень плохим математическим багажом. Это очень печально, и многое мне в дальнейшем затруднило».