Позже, уже после 1919 года, Патриарх Тихон пытался занять нейтральную позицию по отношению к власти. Но для большевиков такая позиция была неприемлема. Первая волна гонений в 1918–1919 годах унесла более 15 тысяч жизней. Общее же число репрессий в это время составило около 20 тысяч православных христиан. С. А. Аскольдов тогда написал: «Возможно, человечеству дано пережить короткую счастливую осень, осень, которая, наверное, покажет целостное воплощение христианского идеала… Если из бедствий, мученичества и других испытаний русской революции появится это, у нас будет самый значительный в религиозном отношении результат». Патриарх Тихон перед лицом мученичества христиан сказал: «Жертва мучеников может положить начало движению покаяния и исправления, предчувствуемое всеми нами в сердце и призываемое нами, которая единственная способна привести к покаянию наш народ, вовлеченный в скандальную и атеистическую революцию».
Острый конфликт между Церковью и большевиками разгорелся весной 1922 года, во время кампании по изъятию церковных ценностей для закупки продовольствия за границей. Насильственная конфискация приводила к кровавым эксцессам. Сам Патриарх Тихон был привлечен к уголовной ответственности. В Москве, Петрограде и других городах прошли судебные процессы по «церковникам» с вынесением суровых приговоров, включая высшую меру «социальной защиты» – расстрел.
В секретном письме от 19 марта 1922 года В.И. Ульянов (Ленин) писал: «Реквизиция ценностей должна проводиться с неумолимой решительностью, абсолютно ни перед чем не останавливаясь. Чем больше представителей реакционной буржуазии и реакционного духовенства нам удастся расстрелять по этому поводу, тем лучше». Слова Ленина были восприняты буквально. Только в 1922 году в рамках этой кампании были расстреляны 2691 священник, более 5 тысяч монашествующих. Вот только один пример: православный священник Павел Светозаров за отказ сразу отдать литургические сосуды был убит большевиками. Когда члены Комиссии по реквизиции вошли в его храм и увидели его заполненным верующими, они не решились открыть огонь. Но через два дня, по приказу Ленина, они вернулись туда и без предупреждения начали стрелять по людям, собравшимся в храме, убив и ранив большинство из них, в то время как все оставшиеся в живых были арестованы.
Власти стремились ослабить Церковь также посредством стимулирования противоречий и раскольничьих групп. Поддержку большевиков получило обновленческое движение, известное как «Живая Церковь», зародившееся внутри Русской Православной Церкви еще в марте 1917 года. Именно оно было официально признано органами государственной власти как Православная Российская Церковь с одной-единственной целью – разрушить официальную Церковь изнутри. На своем соборе в апреле 1923 года обновленцы приняли резолюцию в поддержку советского социалистического строя, осудили контрреволюционное духовенство, Патриарха Тихона объявили низложенным. В апреле 1923 года планировались суд и расстрел Патриарха Тихона. Однако он был освобожден 25 июня того же года, после своего заявления, где, в частности, говорилось: «Отныне я Советской власти не враг».
7 апреля 1925 года Патриарх Тихон скончался. Согласно завещательному распоряжению Патриарха Тихона после его кончины у кормила церковного управления Русской Церкви стал Патриарший Местоблюститель митрополит Крутицкий Петр (Полянский). С 10 декабря 1925 года, после ареста митрополита Петра, фактическим главой церковного управления с титулом Заместителя Патриаршего Местоблюстителя стал митрополит Нижегородский Сергий (Страгородский), который предпринимал попытки нормализовать положение Церкви в новом государстве. Он был арестован 10 июня 1926 года.
Тогда же, в июне 1926 года, из древнего Соловецкого монастыря, ставшего лагерем заключения для священнослужителей всех конфессий, вышло «Соловецкое послание». Это было коллективное обращение русских православных епископов, сосланных на Соловки, к Советскому правительству. В нем они заявляли об атеистическом характере большевизма, подтверждали абсолютную несовместимость коммунистической идеологии и христианской веры, в то же время признавая долг принимать Советское государство, как это делали христиане в империи Древнего Рима, а затем христиане в Оттоманской империи.
Митрополит Сергий был освобожден в марте 1927 года с условием, что он, как когда-то и Патриарх Тихон, выразит лояльность Советскому правительству. Это произошло 29 июля 1927 года. Под давлением власти митрополит Сергий выступил с посланием, известным как «Декларация», которая выдвигала тезис, что можно быть православным христианином и одновременно «сознавать Советский Союз своей гражданской родиной, радости и успехи которой – наши радости и успехи, неудачи – наши неудачи». Митрополит Сергий просил Русскую Церковь Зарубежом действовать абсолютно аполитично либо отделиться от Русской Православной Церкви. Реакция на заявление митрополита Сергия в церковных кругах была противоречивой. Зарубежный (Карловацкий) синод отверг и осудил его. Часть священнослужителей внутри страны, расценив поступок митрополита как предательство интересов Церкви, ушла в подполье, присвоив себе название – Истинно православная церковь. Часть, не будучи солидарны с рядом положений Декларации, оценили ее характер как вынужденный, сохранили доверие к Сергию как руководителю Патриаршей Церкви. Остальные полностью приняли Декларацию. Однако надежды митрополита и его сторонников в отношении власти не оправдались.