На этом посту Ющенко удалось предпринять несколько важных реформ. На его долю пришлась денежная реформа при введении в оборот национальной валюты — гривны. Он же был инициатором создания Государственной казны и создания монетного двора в Украине. Находясь под пристальной опекой Вадима Гетьмана, он редко принимал самостоятельные решения, но взял на себя ответственность за проведение денежной реформы, причем пообещал населению, что от реформы оно не пострадает. Успешное проведение денежной реформы, введение и укрепление национальной валюты выдвинуло Ющенко в ряды лучших банкиров мира, а Европейский банк реконструкции и развития номинировал его как лучшего банкира года. Популярность Ющенко стремительно росла. Именно в этой связи он решил участвовать в предвыборной кампании президента Кучмы (на второй срок) и в конечном итоге был предложен Кучмой на пост премьер-министра страны. Пост вице-премьера в правительстве Ющенко заняла Юлия Тимошенко.
Тимошенко курировала топливно-энергетический комплекс. Находясь на этой должности, она вела политику, не устраивающую ближайшее окружение президента, в частности его зятя В. Пинчука и главу СБУ Л. Деркача, представляющих семейный клан Кучмы. «Донецких» Н. Азарова и В. Януковича и «киевских» В. Медведчука и Г. Суркиса Тимошенко тоже не устраивала. Именно она настояла на реальной приватизации трех областных энергораспределительных компаний (семь предыдущих были приватизированы братьями Суркисами за бесценок). Она же публично обвинила «Нафтогаз Украины» в воровстве российского газа и сокрытии реальных задолженностей перед Россией, что привело к отставке руководства корпорации «Нафтогаз Украины». Затем Тимошенко настояла на увольнении министра топлива и энергетики Украины Сергея Тулуба (представителя донецкого клана). Из-за разногласий с ней вынужден был подать в отставку министр экономики Сергей Тигипко, близкий к днепропетровскому семейному клану президента. Тигипко, в частности, был инициатором схемы краткосрочных кредитов, когда правительство, не имея сбалансированного бюджета, одалживало у частных банков под высокий процент (до 70% годовых) деньги для выплат зарплат бюджетникам и пенсий пенсионерам. Тигипко до занятия правительственной должности был главой «Приватбанка» и лоббировал его интересы. Практику краткосрочных кредитов прекратил Ющенко, сбалансировавший государственный бюджет.
Кроме этого, Ющенко и Тимошенко заставили крупный бизнес вывести свои империи из тени и начать платить государству налоги, отказаться от скрытых бартерных сделок, лишавших бюджет денег. Ющенко и Тимошенко добились также, чтобы налоговая служба во главе с Н. Азаровым была выведена из подчинения президенту и переподчинена правительству, лично премьер-министру. Они же внесли от имени правительства еще в июне 2000 года на рассмотрение парламента закон, отменяющий запрет бартерных и вексельных операций в украинской энергетике, что позволило в шесть раз увеличить поступления денежных средств в государственный бюджет. Этот смелый шаг правительства Ющенко со временем позволил государству расплатиться с долгами перед пенсионерами, студентами и бюджетниками. При этом в Раде фракция «Батьківщина», подконтрольная Юлии Тимошенко, заняла антикучмовскую позицию по «делу» Гонгадзе», обвиняя в гибели журналиста президента.
В этой ситуации близкие к президенту донецкие и киевские олигархи, чьи интересы ущемила Тимошенко, легко убедили Кучму избавиться от Тимошенко проверенным способом: подключить прокуратуру, открыть уголовное дело против вице-премьера, скомпрометировать ее и как государственного чиновника, и как предпринимателя. По постановлению Генеральной прокуратуры Украины, в августе 2000 года были арестованы муж Тимошенко Александр и друг детства Тимошенко Валерий Фалькович, входившие в руководство принадлежавшей Тимошенко компании «Единые энергетические системы Украины» (ЕЭСУ). 5 января 2001 года прокуратура возбудила два уголовных дела против самой Тимошенко, а 19 января по представлению генерального прокурора Украины Михаила Потебенько Кучма подписал указ о ее отставке.
Тимошенко обвиняли в том, что ее корпорация незаконно вывела из Украины более 1 млрд 100 млн долларов. 13 февраля Тимошенко была арестована в связи с предъявленными обвинениями, а также в связи с обвинением в перечислении на швейцарские счета бывшего премьер-министра Павла Лазаренко около 80 млн долларов. Перевод был осуществлен в период, когда Лазаренко являлся премьер-министром. Тимошенко обвиняли в даче взятки. Наконец, ее обвинили еще и в причастности к российскому финансовому скандалу в Министерстве обороны РФ, главным фигурантом которого был начальник главного финансового управления российской армии генерал-полковник Георгий Олейник. Генерала обвинили в превышении служебных полномочий и перечислении в Украину на счета ЕЭСУ 450 млн долларов в счет поставок материально-технических ресурсов для российского военного ведомства. Впрочем, Олейник вскоре был оправдан «в связи с отсутствием состава преступления».