Через год после падения Казани, в октябре 1553-го, в Москву пришли послы Измаила и других ногайских мурз с предложением о совместных действиях против Ямгурчея и замене его Дербышем. Результатом этого посольства стало то, что весной следующего года 30-тысячная русская армия под началом князя Юрия Пронского-Шемякина начала сплавляться вниз по Волге. Двадцать девятого июня она миновала «переволоку» между Волгой и Доном, а 2 июля достигла и самой Астрахани, которую взяла без малейшего сопротивления по той простой причине, что Ямгурчей и его воины просто разбежались, завидев русских. В Астрахани был посажен Дербыш, обязавшийся ежегодно выплачивать Москве 40 тысяч алтын и поставлять ко двору Ивана Грозного три тысячи рыбин. Забрав с собой русских невольников да гарем Ямгурчея, русские воеводы оставили небольшой гарнизон во главе с дворянином Тургеневым и возвратились в Москву.
Выполнил свою часть договора и Измаил. В упорной и кровопролитной войне он разбил отряды Юсуфа, а его самого убил. Но после такой победы он не мог оставаться спокойным до тех пор, пока будет жив хоть один из юсуфовых сыновей, а поэтому ему пришлось обратиться к московскому царю с просьбой о помощи. Весной 1555 года стрелецкий голова Кафтырев и казачий атаман Павлов отправились на Волгу. Им была поставлена задача перекрыть возможные переправы, дабы не дать противникам Измаила переправиться через реку и внезапно напасть на него.
Сыновья Юсуфа нашли другой путь. Снедаемые жаждой мести, они подступили под стены Астрахани, однако взять ее не смогли. Тогда за голову своего союзника, недавнего астраханского царя Ямгурчея, они договорились с Дербышем о беспрепятственной переправе через Волгу. Из-за этого предательства Измаил, застигнутый врасплох, вынужден был бежать, власть над Ногайской Ордой на некоторое время перешла к его племянникам. Узнав об этом, Кафтырев повернул назад отряд Тургенева, отосланный Дербышем в Москву, и со своими стрельцами прибыл в Астрахань, но нашел ее пустой: боясь царского гнева, татары разбежались. Правда, Дербыш вскоре вернулся. Стрелецкий голова убедил его, что он не только не понесет никакого наказания за предательство, но получит даже некоторую выгоду, в том числе и освобождение на один год от выплаты дани.
В марте 1556 года в Москву пришла очередная весть от Измаила: Дербыш окончательно перешел на сторону крымского хана и выбил из Астрахани полутысячный отряд царского посла Мансурова — это стало последней каплей, переполнившей чашу терпения Ивана Васильевича. На Волгу были направлены казаки Колупаева и Ляпуна Филимонова, стрельцы Черемисинова и Тетерина, а также вятичи с воеводой Писемским. Потерпев в первом же бою поражение от казаков Филимонова, Дербыш в беспорядке отступил, Астрахань опять обезлюдела, так что Черемисинову она досталась без боя. Все последующие попытки оказать какое-то сопротивление русскому войску успеха не имели. Более того, степняки вновь перессорились между собой. Сыновья Юсуфа напали на род Шиг-Мамая, изгнали Дербыша, а крымские пушки, отнятые у прежних союзников, прислали Черемисинову в Астрахань за то, чтобы московский царь простил их прежние грехи и позволил кочевать у Астрахани и служить государю, как служит их дядя, с которым они к тому времени помирились. Вслед за ними и «черные люди» стали приходить к русским воеводам бить челом, чтобы их не казнили, а дали возможность жить в Астрахани, служить царю и платить ему дань.
Так устье Волги окончательно закрепилось за Москвой, что открыло русскому государству целый мир мелких владений Северного Кавказа, враждовавших между собой и терпящих большую нужду от крымских татар. Одно за другим потянулись посольства в Москву с мольбами о помощи, предложениями военного союза, просьбами взять «под руку белого царя».
Не будет преувеличением сказать, что усилиями Ивана Грозного, его советников и воевод была реализована многовековая мечта русского народа. Именно они довели до логического завершения дело своих предшественников Дмитрия Донского и Ивана III. Волжская Орда, угнетавшая и разорявшая Русь более трехсот лет, прекратила свое существование. Некогда грозные и надменные ханы превратились в подручников русских государей, кочевники окончательно осели на земле, а их разбойничьи шайки переквалифицировались в дисциплинированное и боеспособное войско — послушное орудие московских царей. Покорение Казани и Астрахани открывало путь не только на Северный Кавказ. В связи с малочисленностью и низкой организацией аборигенов Москва получила уникальную возможность колонизации Урала и Сибири.
Тем не менее первые годы освоения волжских просторов были затруднены как сопротивлением местных мятежных князей и мурз, так и противодействием крымского хана Девлет-Гирея, в свою очередь подстрекаемого турецким султаном. Однако наступательный поход 1555 года князя Ивана Шереметева в сторону Перекопа, впервые организованный Москвой за все время существования Крымского ханства, а также рейд, предпринятый в следующем году путивльскими казаками под началом дьяка Ржевского, знаменовали собой конец безусловного господства крымчаков на степных просторах южнее Оки и Куликова поля. И если поход Шереметева нельзя отнести к разряду безусловно успешных, то действия отряда Ржевского и примкнувших к нему украинских казаков в районе Ислам-Керменя и Очакова не на шутку напугали крымского хана, который не только изменил тон своих грамот, адресованных царю, но и отпустил за выкуп всех (!) русских, плененных им в бою с Шереметевым. Последующие действия каневского старосты Дмитрия Вишневецкого и пятигорских черкесов, взявших в 1556 году Ислам-Кермень, Темрюк и Тамань, безуспешные попытки хана в 1557 году выгнать Вишневецкого с острова Хортица, а еще больше удачный рейд Даниила Адашева (1559 г.) в устье Днепра и по территории Крыма вселили в умы Избранной рады Ивана Васильевича уверенность в том, что с Крымом можно поступить так же, как они поступили с Казанью и Астраханью.
Но осуществлению этого плана мешал ряд обстоятельств. Если население Казани и Астрахани было всего лишь единоверным с населением Турецкого султаната, то Крым являлся к тому же еще и турецким вассалом, а султан вряд ли бы смирился с тем, что подвластное ему ханство перейдет под юрисдикцию православного царя. Поражение Крыма означало бы поражение Турции, чего она, находящаяся на пике своего могущества, ни под каким предлогом допустить не могла. Хотя бы из принципа. Но дело не только в принципе. Крым — отличный плацдарм для дальнейшей турецкой экспансии в Центральную и Восточную Европу. Таким образом, война с Крымом означала войну с Турцией, к чему Москва не была готова.
Не менее важную роль в московско-крымских отношениях играло и польско-литовское государство, которое больше боялось московского царя, чем крымского хана, и потому было заинтересовано в сохранении этого разбойничьего государства, своими набегами ослаблявшего стратегического противника.
Нельзя сбрасывать со счетов и такого существенного препятствия, как отдаленность той земли. Если Московское царство, Казань и Астрахань связывала судоходная Волга, то Москву и Крым разделяла Великая Степь, изнуряющий путь по которой занимал не менее двадцати дней. И если Казань, окруженную русскими городами, еще можно было удержать под властью Москвы, то Крым — при наличии резко отрицательной реакции Турции и европейских государств на усиление Московского царства — вряд ли. Правильность этого вывода подтверждается всей последующей историей, и в частности обстоятельствами походов Голицына — при правительнице Софье, Миниха — при Анне Иоанновне и Крымской войны 1853–1855 годов — при Николае I. А о том, что «просвещенная» Европа была явно не на нашей стороне в этой борьбе с преступным государством, говорят невыполнимые условия заключения антикрымского союза, выдвигаемые Литвой, и создание первого «железного занавеса» на границах Московии, с помощью которого они пытались задержать проникновение на нашу территорию технических знаний, науки, искусства. С. М. Соловьев, в частности, приводит такой случай, относящийся к эпохе Ивана Грозного. В 1547 году только что венчанный на царство Иван Васильевич поручает предприимчивому саксонцу Шлите навербовать в Европе для нужд своего государства как можно больше ученых и ремесленников. Шлите, с разрешения германского императора, выполняет это поручение и собирает в Любеке для последующей отправки по месту назначения более сотни мастеров. Но в события вмешивается ливонское правительство, оно красноречиво расписывает императору, что ждет его и всю Европу в целом, если «русские варвары» освоят и внедрят в свою повседневную жизнь научно-технические достижения. Император прислушивается к мнению своих братьев по крови и разрешает магистру не пропускать в Москву ни одного ученого и художника. Ослушавшихся этого приказа мастеров, попытавшихся на свой страх и риск все-таки добраться до Москвы, посадили в тюрьму, а некоего Ганса, повторившего свою попытку после освобождения, схватили в двух милях от русской границы и казнили. Иван Грозный своеобразно отреагировал на этот недружественный акт — он распорядился продать туркам и татарам всех европейских наемников, взятых в плен в предыдущих войнах Москвы с Польшей.