Накануне битвы противоборствующие армии расположились на расстоянии около шести километров друг от друга. Александр дал отдых войскам в укрепленном лагере. Персы, опасаясь внезапной атаки македонцев, напряженно простояли день и ночь в полном вооружении в чистом поле, так что к утреннему сражению оказались морально надломлены усталостью и страхом перед македонцами.
Сражение началось атакой серпоносных колесниц, на которые Дарий возлагал особые надежды. Но македонцы хорошо подготовились к встрече с ними. От крика и шума, поднятого фалангитами, часть лошадей обезумела, колесницы повернули назад и врезались в свои же войска. Другая часть лошадей и возниц на колесницах была перебита легкой пехотой македонцев еще на подходе к основному строю. Тех же немногих лошадей, которые сумели ворваться в ряды фаланги, солдаты поражали длинными копьями в бока, либо расступались и пропускали в тыл, где их позже изловили. Лишь немногим колесницам удалось посеять смерть в рядах македонцев, когда, по образному описанию Диодора, «серпы нередко резали по шеям, посылая головы скакать по земле с ещё открытыми глазами».
Командующий правым персидским флангом, Мазей, сумел обойти левый фланг македонцев и потеснить их кавалерию. Друг Александра Парменион дрался почти в окружении с превосходящими силами противника. Около трех тысяч всадников Мазея прорвались к обозу македонцев, где завязался жаркий бой в отрыве от основного сражения. Персы грабили обоз, македонские гипасписты ограниченными силами устраивали вылазки из своего боевого построения, чтобы отбить обоз.
На правом фланге Александр совершает тактический маневр, представляющий загадку для историков. По словам Арриана, Александр в ходе сражения двинул правое крыло ещё правее. Согласно Полиену, Александр провел этот маневр вынужденно, чтобы обойти местность, которую персы заминировали железными шипами против лошадей. Неизвестно, вел ли он подразделения компактно, обнажая правый фланг пехоты, или растягивал войска по фронту. Во всяком случае, возглавляемые им гетайры в столкновение не вступали. Персы упорно пытались обойти Александра справа, послали бактрийцев и скифов, чтобы выдавить македонскую конницу на шипы.
Персидскую кавалерию связала боем конница из второй линии македонской армии. Как пишет римский историк Курций Руф, часть бактрийской конницы с крыла, противостоящего Александру, Дарий послал на помощь своим в бой за обоз. В результате сосредоточения персидских всадников на правом фланге Александра и ухода бактрийцев к обозу, в передней линии персидского войска образовался разрыв, куда Александр и направил главный удар своих гетайров с частью поддерживающей пехоты. Удар этот был нацелен непосредственно на царя Дария.
В схватке возничий Дария был убит дротиком, однако персы приняли его смерть за смерть персидского царя, и паника охватила их ряды. Левый фланг персов стал разваливаться и отступать. Увидев это, Дарий обратился в бегство, после чего побежали и его войска, находившиеся рядом. Из-за облака пыли и большой территории, охваченной сражением, персы правого крыла не видели бегства своего царя и продолжали теснить Пармениона. В этот момент Александр повернул гетайров и фланговым ударом по центру персидского войска попытался облегчить положение своего полководца. Но известие о том, что Дарий бежал, превратило этот удар в подлинный разгром персов. Вскоре Мазей также начал отступление, хотя и в относительном порядке, а Александр возобновил преследование царя персов в сторону Арбел.