После окончания института Менделеев уезжает (как сказали бы в советское время — по распределению) в Крым, простившись с сестрами Лещевыми — падчерицами инспектора Тобольской гимназии П.Ершова — автора “Конька-Горбунка” (одна из трех сестер впоследствии стала его женой).
С большим трудом Менделеев попадает на прием к знаменитому русскому хирургу Н.И.Пирогову, который обнаружил у него болезнь сердца, не представляющую особой опасности — порок сердечного клапана. ““Это был врач!” — много раз в своей жизни восхищенно повторял Менделеев, вспоминая Пирогова” (О.Писаржевский, “Дмитрий Иванович Менделеев”, “Молодая Гвардия”, 1949).
Затем следует работа в Одессе, а после защиты магистерской диссертации он получает звание приват-доцента в Петербургском университете.
В 1859 году по рекомендации своего учителя — “дедушки русской химии” А.А.Воскресенского — Д.И.Менделеев едет в заграничную командировку в Германию, Францию и Италию.
После первых месяцев поездки Д.И.Менделеев решает остаться в Гейдельберге (Германия), где работали известные химики и существовала многочисленная русская колония.
В Гейдельберге работал в то время прославленный немецкий химик Роберт Вильгельм Бунзен (1811-1899), известный своими исследованиями в области неорганической, аналитической и физической химии. Он изобрел угольно-цинковый гальванический элемент, с помощью которого получил металлические магний, литий, кальций, стронций и барий, разработал методы газового анализа. Совместно с Р.Кирхгофом заложил основы спектрального анализа и открыл цезий и рубидий, а также создал ряд лабораторных приборов, среди которых была и газовая горелка (носящая его имя).
Недолгая работа Д.И.Менделеева показала, что в прославленной бунзеновской лаборатории нет необходимых ему приборов, что даже весы “куда как плоховаты”, что “все интересы этой лаборатории, увы, самые школьные”. И Дмитрий Иванович устраивает собственную домашнюю лабораторию, заказав ряд точных приборов в Германии и во Франции, куда он специально для этого выезжал.
В Гейдельберге Д.И.Менделеев открыл температуру абсолютного кипения (через десять лет получавшую в работах Эндрюса название критической температуры), исследовал капиллярность — процесс, в котором проявляется действие сил сцепления, по которым, как считал Менделеев, можно судить о свойствах атомов, об их сходствах и различиях. Менделеев показал, что пар, нагретый до температуры абсолютного кипения, никаким повышением давления невозможно превратить в жидкость.
Но сделав это открытие, Д.И.Менделеев начинает интересоваться уже другой проблемой — коэффициентом расширения тел.
В Гейдельберге у Д.И.Менделеева была “интрижка” (по его выражению) с немецкой актрисой Агнессой Фойгтман, в результате которой он высылал в Германию деньги до тех пор, пока его родившаяся в Германии дочь не вышла замуж.
Во время пребывания в Германии Д.И.Менделеев участвует в работе первого Международного химического конгресса в Карлсруэ, что явилось “решающим моментом в развитии моей мысли о периодическом законе”, — написал он много лет спустя.
В 1861 году Д.И.Менделеев возвращается в Петербургский университет на кафедру органической химии, где пишет знаменитый учебник “Органическая химия”, преподает во 2-м кадетском корпусе, в корпусе инженеров путей сообщения, в Военно-инженерном училище и в Военно-инженерной академии.
Об учебнике “Органическая Химия” Н.Н.Зинин сразу же сказал: “В год все разойдется” и действительно, в 1862 вышло ее второе издание, а автор был удостоен “демидовской премии”, на которую (1000 рублей) Д.И.Менделеев отправляется в свадебное путешествие по Европе. Было ему тогда 28 лет.
Д.И.Менделеев женится на Феозве Никитичне Лещевой (чья фамилия иногда пишется как Лещова), к чему его довольно долго склоняла старшая сестра — Ольга, бывшая замужем за декабристом Басаргиным и после ссылки вернувшаяся в Петербург.
В этом же году в записках Казанского университета” Д.И.Менделеев писал: “Все воззрения, встреченные мною в Западной Европе, представляли для меня мало нового...”.
В 1865 году Д.И.Менделеев защищает докторскую диссертацию “О соединении спирта с водой”, в которой он изложил свою теорию растворов, в результате чего возникли слухи, что он нашел секрет приготовления русской водки, и что Менделеев якобы заработал огромные деньги, изготовляя поддельные французские вина для магазинов Елисеева.