Догадываясь о неизбежности новой русской атаки на Смоленск, Сигизмунд I поставил во главе гарнизона деятельного и опытного воеводу Юрия Андреевича Сологуба. Но силы сторон были неравными и город пал после трехмесячной осады. Подробный рассказ о Смоленском взятии, написанный, как считается, со слов разосланных по северным русским городам литовских пленных, содержится в обеих редакциях Устюжской летописи (списке Л.С. Мациевича и Архангелогородском летописце).
В начале летней кампании 1514 г., как и раньше русские загоны (высланные вперед отряды) ходили под Оршу, Мстиславль, Кричев и Полоцк, но главные силы (около 80 тыс. человек; 140 орудий) окружили Смоленск. Осада города началась 16 мая 1514 г. и продолжалась 12 недель. Участники событий вспоминали о метких выстрелах лучшего русского пушкаря Стефана, имя которого донес до нас Архангелогородский летописец: «И повеле князь великии пушкарю Стефану пушками город бити июля в 29 день, в суботу (так в тексте — В. В.), на 3-м часу дни, из-за Днепра. И удари по городу болшею пушкою. И лучися на городе по их пушке по наряженои ударити, и их пушку разорвало, и много в городе в Смоленску людеи побило. Того же дни на 6-м часу дни тот же Степан ту же пушку пустил, и много ядер мелких собра, и окова свинцом, и удари в другои. И того боле в городе людеи побило. И бысть в городе скорбь велика, и начаша мыслити: битися нечем, а передатся не смеют короля деля. И князь великии повеле ударити в третьеи, и того боле людеи побило в городе».
О мощной бомбардировке Смоленска сообщают и другие источники. В Воскресенской летописи рассказывается, что русские воины «пушки и пищали болшие около города уставивши», а великий князь «повеле град бити с всех сторон, и приступы велики чинити без отдуха, и огненными пушками в град бити». Действие русской осадной артиллерии, когда, по сообщению того же источника, «земля колыбатися … и весь град в пламени курениа дыма мняшеся въздыматися ему», подорвала решимость литовского гарнизона. Начались переговоры приведшие к сдаче города, в который вступили русские полки.
Взятие Смоленска потрясло современников. Почти сразу же покорность московскому князю изъявили ближайшие города Мстиславль, Кричев и Дубровна. Воодушевленный этими известиями Василий III требовал от своих воевод продолжения наступательных действий и новых побед. На Оршу двинулось войско Михаила Львовича Глинского, на Борисов, Минск и Друцк — отряды Михаила Ивановича Голицы Булгакова, его брата Дмитрия Ивановича Булгакова и Ивана Андреевича Челяднина. Однако о планах русского командования стало известно противнику. Сообщил их Сигизмунду I сам князь Глинский, оставшийся недовольным отказом Василия III передать ему в наследственное владение Смоленское княжество. Об измене Михаила Львовича, готовившемся тайно отъехать в Литву, сообщил воеводе Михаилу Ивановичу Голице один из доверенных слуг Глинского. Изменник был схвачен, но, благодаря его сообщениям, русские планы уже стали известны в Литве. Узнав о численности, дислокации и маршруте движения 80-тысячного русского войска, Сигизмунд I оставив при себе в Борисове на «великой реце» Березине лишь 4 тыс. человек, остальное войско двинул навстречу полкам Михаила Голицы.
Командовал польско-литовской армией «великий воевода и славный и великоумный» гетман Константин Иванович Острожский. Под его началом было не более 35 тыс. человек. Внезапной атакой сбив два передовых русских отряда, стоявших на реках Бобре и Дрови, литовцы вышли к Орше. Накануне решающего сражения армии стояли по разные стороны Днепра. Имея численное превосходство, московские воеводы вели себя достаточно уверенно и, по-видимому, пытались воспроизвести обстановку, повторяющую детали победного для русского оружия Ведрошского сражения. Они не стали мешать литовцам наводить мост через Днепр и дали противнику возможность свободно переправиться на левый берег реки. По-видимому, русские воеводы уже в ходе сражения собирались обойти литовцев, разрушить мосты, отрезать противнику путь к отступлению, а затем прижать армию Острожского к Днепру и уничтожить. Но «славный и великоумный» гетман извлек урок из опыта прошлого поражения на Ведроши. Готовясь к сражению, литовцы подготовили артиллерийскую засаду и использовали эту ловушку во время одной из русских атак. Справедливости ради следует отметить, что успеху замысла гетмана Острожского способствовала вражда и соперничество московских воевод.