Удачные действия русских воевод вынудили Острожского 18 октября 1517 г. начать поспешное отступление к своему рубежу, оставив под Опочкой «воинское устроение», в том числе осадную артиллерию.
Провал завоевательных планов Сигизмунда стал очевидным, однако переговоры, возобновившиеся между русскими и литовскими дипломатами (после победы под Опочкой 29 октября 1517 г. миссия Яна Щита и Богуша все же была принята великим князем), также зашли в тупик. Уступать требованиям послов и присоединившегося к ним в качестве посредника императорского посланника С. Герберштейна и возвращать Литве Смоленск Василий III не собирался. После провала переговоров возобновление войны оказалось неизбежным.
Первой нанесла удар русская сторона. В июне 1518 г. новгородские и псковские полки во главе с Василием Васильевичем Немым Шуйским и его младшим братом Иваном Васильевичем Шуйским выступили из Великих Лук. Перейдя границу русское войско начало наступление на Полоцк — один из крупнейших городов Великого княжества Литовского, важнейший опорный пункт на его северо-восточном рубеже. Этот походе был предпринят в ответ на прошлогоднее нападение литовских отрядов на псковские пригороды. На других направлениях действовали войска Михаила Васильевича Горбатого, совершившие набег на Молодечно и окрестности Вильны, Семена Федоровича Курбского, ходившего с ратью к Минску, Слуцку и Могилеву, Андрея Дмитриевича Курбского и Андрея Борисовича Горбатого, отряды которых опустошили окрестности Витебска.
Однако под Полоцком русскую рать ждала неудача. Осада и артиллерийский обстрел этой мощной крепости не дали результата. Укрепления, усиленные в начале XVI в. устояли. Немаловажную роль в успешной обороне города сыграла построенная в 1501 г. прочная бревенчатая стена, тянувшаяся от правого берега Западной Двины до левого берега Полоты и прикрывавшая Великий посад с востока. Осада затягивалась, у стоявших под Полоцком новгородцев и псковичей стали заканчиваться припасы. Кроме того, подоспевшее литовское войско воеводы Волынца (по-видимому, Яна Боратынского) уничтожило переправившийся через реку Полоту на фуражировку большой русский отряд, вынудив Василия Шуйского снять осаду и уйти к своей границе. О неудачном нападении новгородской и псковской рати на Полоцк упоминал и С. Герберштейн, сильно преувеличивший размеры русского поражения.
В 1519 г. русские развернули наступление вглубь Литвы, к Орше, Молодечно, Могилеву, Минску, дойдя до Вильны. Помешать этим действиям литовцы не могли. Почти одновременно в южные районы Великого княжества Литовского и Польши началось вторжение 40-тысячной татарской армии Богатыр-Салтана. 2 августа 1519 г. в сражении под Соколом ею было разбито 20-тысячное войско гетмана К.И. Острожского.
В полосе русского наступления крупных сил у литовцев не было, поэтому они довольствовались обороной хорошо укрепленных городов и замков. Штурмовать их московские воеводы не пытались, ограничившись разорением всей восточной части Литовского княжества. Нападения русских войск продолжались и в 1520 г. Эти успешные рейды, а также начавшаяся война Польши с Тевтонским орденом 1521–1522 гг., вынудили Сигизмунда I возобновить переговоры и согласиться уступить Руси Смоленскую землю. В мирной передышке нуждалась и Москва, пережившая в 1521 г. один из самых страшных татарских набегов. Присутствие войск требовалось на южных и восточных рубежах, которым продолжали угрожать новые крымские и казанские нападения, поэтому Василий III вынужден был заключить перемирие, отказавшись от части своих претензий к Литве. Это касалось, прежде всего, вопроса о возвращении пленных и требования присоединении к своему государству Киева, Полоцка и Витебска. Договор о пятилетнем перемирии между Московским государством и Великим княжеством Литовским был подписан 14 сентября 1522 г. литовскими послами полоцким воеводой Петром Станиславовичем Кишкой, подскарбием Богушем Боговитиновичем и писарем Иваном Горностаевым. Несомненным успехом русской дипломатии стало перечисление в перемирной грамоте среди русских городов Смоленска, завоеванного в 1514 г. Литва вынуждена была согласиться с потерей территории в 23 тыс. км? и населением в 100 тыс. человек. Но вызволить из плена воевод, большинство которых попало к литовцам после битвы под Оршей, не удалось. Литовская сторона лишь пообщела избавить пленных от оков. Большинство узников окончили свои дни на чужбине, не выдержав суровых условий содержания в литовских замках. Тяжелее всего приходилось пленным, находившимся в Новгороде-Литовском («А оброку им ничего не дают, только что сами про Бога выпросят») и Берестье («о страву стоскнуют велми: не будет ли жалованья господарского? Не можем дей стрывати с голоду»). Чуть лучше содержались пленные в Киеве и Слониме, но в последнем городе узники были «вси покованы». Содержавшиеся в оковах в Вильне Иван Челяднин и его товарищи принуждены были просить денежной помощи у имперского посла Сигизмунда Герберштейна, посетившего пленных по дороге в Москву. Согласно «Реестру вязней московских» (спискок русских пленных), составленном в 1538 г., в различных литовских замках и дворах находилось 166 человек, из которых больше половины (84 человека) — участники «Великой битвы» (Оршинского сражения) 1514 г. К этому времени умерло 163 пленных и в их числе именитые воеводы: И.А. Челяднин, И.Д. Пронский, Ф.М. Киселев, князь Б.В. Ромодановский, Д.В. Китаев, Д.А. Плещеев, С.И. Годунов и др. На переговорах 1542 г. Москва предлагала за возвращение своих пленных воевод уступить Литве город Дроков, однако королевские послы требовали более значительных территориальных. Из перечисленных в «Реестре» узников, на родину, помимо названных в документе 26 беглецов, посчастливилось вернуться лишь очень немногим. Одним из них был князь М.И. Голица Булгаков, командовавший русской ратью в Оршинской битве. Он был отпущен в Россию только в 1551 г. В литовском заточении воевода провел около 37 лет, пережив почти всех своих товарищей по плену.