Ближайшими предками млекопитающих были древние палеозойские рептилии, сохранившие некоторые черты строения амфибий: кожные железы, расположение сочленений в конечностях. Палеонтологи допускают, что подобной предковой группой был подкласс звероподобных (Theroinorpha). Наиболее близок к млекопитающим один из его отрядов — зверозубых (Theriodontia). У ископаемых остатков этих животных зубы были дифференцированы на те же группы, что и у млекопитающих, т.е. на резцы, клыки и коренные, и находились они в альвеолах. Имелось вторичное костное нёбо — весьма характерный признак млекопитающих. Родословные связи отдельных групп млекопитающих животных представлены на рис. 24.
Малые размеры древних млекопитающих указывают, что предками их, вероятно, были примитивные и мелкие зверозубые, например иктидозавр из верхнего триаса Южной Африки. Это было животное размером с крысу, скелет которого удивительно сходен со скелетом млекопитающих, только нижняя челюсть у него состояла из нескольких костей.
По палеонтологическим данным, зверозубые просуществовали лишь до верхнего триаса. Реальные палеонтологические находки древних млекопитающих приурочены к юрским отложениям. Они представлены высоко-специализированными животными, и поэтому их возникновение может быть отнесено к более раннему периоду — триасу. С конца его до неогена существовали так называемые многобугорчатые — мелкие животные размером с крота, и лишь немногие из них достигали размеров сурка. Клыков у них не было, а резцы были развиты очень сильно. Многобугорчатые представляли собой специализированные формы растительноядных зверей. Возможно, их самые ранние формы дали начало однопроходным. Во всяком случае, строение их зубов сходно с зубами зародыша утконоса.
Плацентарные млекопитающие, вероятно как и сумчатые, произошли, от пантотериев (отряд бугорчатозубых) в начале мелового периода. Самые ранние формы, относимые к насекомоядным, известны из позднемеловых отложении Монголии. В меловой период плацентарные млекопитающие разделились. Китообразные и грызуны дали боковые ветви. Насекомоядные являлись предками многих отрядов млекопитающих. От них произошли летучие мыши, неполнозубые, приматы и др. Хищнокопытные образовали единый ствол, который со временем разделился на две ветви — хищных и копытных. От древних хищных, или креодонтов, возникли ластоногие, от копытных — непарнокопытные, парнокопытные и, вероятно, хоботные. Во второй половине кайнозоя плацентарные млекопитающие стали господствующей группой животных на земном шаре.
Сумчатые млекопитающие появились в начале мелового периода. Остатки их обнаружены в отложениях верхнего мела Северной Америки и палеогена Евразии. Отсюда можно заключить, что родиной сумчатых могло быть Северное полушарие. Однако в неогене они были вытеснены более высокоорганизованными плацентарными млекопитающими, а в настоящее время сумчатые сохранились лишь в Австралии, Новой Гвинее и Южной Америке.
По палеонтологическим данным, высшие плацентарные млекопитающие произошли от трехбугорчатых в начале мелового периода. Они образовали 31 отряд, из которых 17 дожили до настоящего времени, а 14 полностью вымерли. Плацентарные млекопитающие развивались одновременно с сумчатыми.
Древнейшим отрядом млекопитающих были насекомоядные, остатки которых найдены в отложениях верхнего мела. Эти маленькие зверьки вели частично наземный, частично древесный образ жизни. Приспособление ряда древесных насекомоядных к планированию, а затем к полету привело к образованию летающих форм — отряда рукокрылых. Постепенный переход к питанию более крупными животными и увеличение размеров явились существенной предпосылкой для формирования отряда древних хищников, или креодонтов, что произошло в начале палеогенового периода. Однако в дальнейшем, когда травоядные формы приобрели большую подвижность, креодонтов вытеснили более совершенные хищники — непосредственные предки современного отряда Carnivora. Уже в олигононе обитали предковые группы вивер, куниц, собак и кошек, а в неогене — крупные саблезубые кошки с огромными изогнутыми клыками.
Еще в начале палеогена хищники разделились на две неравноценные группы: большую — наземных хищников в меньшую — ластоногих. Ластоногие стали обитателями морских и пресноводных водоемов, питались главным образом рыбой.