Пий IV сменил Павла IV в 1569 году. И снова враги стареющего Титана стремились сместить его. Измученный долгой войной споров и обвинений, он подал прошение об отставке (1560). Папа отказался ее принять, и Микеланджело продолжал оставаться главным архитектором собора Святого Петра до самой смерти. Тогда стало ясно, что его критики не были полностью неправы. Как в скульптуре он часто приступал к работе над мраморной глыбой, не имея никакой подготовки, кроме идеи в голове, так и в архитектуре он редко излагал свои планы на бумаге, редко доверял их даже своим друзьям, а просто делал чертежи для каждой части здания по мере приближения времени его строительства. После смерти он не оставил никаких определенных планов или моделей для любой части здания, кроме купола. Поэтому его преемники были вольны использовать свои собственные идеи. Они изменили его — и Браманте — базовую концепцию греческого креста на латинский, удлинив восточный рукав церкви и обратив его к высокому фасаду, который сделал купол невидимым с этой стороны только с расстояния в четверть мили. Единственная часть здания, принадлежащая Анджело, — это купол, который был возведен по его планам, без существенных изменений, Джакомо делла Порта в 1588 году. Это, несомненно, самое благородное архитектурное зрелище в Риме. Возвышаясь величественными изгибами от барабана к фонарю, он величественно венчает громаду, расположенную под ним, и придает классическим колоннам, пилястрам, архитравам и фронтонам всеобъемлющее единство, соперничающее по великолепию с любым известным сооружением древнего мира. И здесь христианство вновь стремилось примириться с античностью: храм поклонения Христу воздвиг купол Пантеона (142 фута в ширину и 142 фута в высоту) на базилику Константина, как и обещал Браманте, и осмелился поднять классические колонны на высоту, не имеющую аналогов в летописи древности.
Микеланджело продолжал работать до своего восемьдесят девятого года. В 1563 году по просьбе Пия IV он превратил часть бань Диоклетиана в церковь и монастырь Санта-Мария дельи Анджели. Он спроектировал Порта Пиа, одни из городских ворот. Он сделал для флорентийцев в Риме модель церкви; Вазари, возможно, слишком восторженный своим старым учителем и другом, назвал предложенное здание «прекрасным, какое когда-либо видел человек»;62 Но средства флорентийцев в Риме закончились, и здание так и не было построено.
Наконец невероятная энергия титана иссякла. Примерно на семьдесят третьем году жизни он начал страдать от камня. Похоже, он нашел какое-то паллиативное средство в лекарствах или минеральных водах, но, по его словам, «я больше верю в молитвы, чем в лекарства». Двенадцать лет спустя он написал племяннику: «Что касается моего состояния, то я болен всеми теми бедами, которые обычно мучают стариков. Камень мешает мне пропускать воду. Моя поясница и спина так затекли, что я часто не могу подняться по лестнице».63 И все же до девяностого года он выходил на улицу в любую погоду.
Приближение смерти он воспринимал с религиозной покорностью и философским юмором. «Я так стар, — заметил он Вазари, — что смерть часто дергает меня за плащ и просит идти с ним».64 На знаменитом бронзовом рельефе работы Даниэле да Вольтерра изображено лицо, изрезанное болью и изможденное возрастом. В феврале 1564 года он слабел с каждым днем и почти все время спал в своем старом кресле. Он не составил никакого завещания, а просто «оставил свою душу Богу, свое тело — земле, а свое имущество — ближайшим родственникам».65 Он умер 18 февраля 1564 года в возрасте восьмидесяти девяти лет. Его тело перевезли во Флоренцию и похоронили в церкви Санта-Кроче с церемониями, длившимися несколько дней. Вазари самоотверженно создал для него роскошную гробницу.